IMM2520, un anticuerpo biespecífico PD-L1 y CD47 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben firmar voluntariamente el consentimiento informado, y los sujetos están dispuestos y son capaces de cumplir con las visitas, los planes de tratamiento, las evaluaciones de laboratorio y otros requisitos del estudio.
2. Edad ≥18 años.
3. Los pacientes que fueron diagnosticados histológica o citológicamente como tumores sólidos avanzados o metastásicos no han respondido a los tratamientos estándar previos. El paciente requiere el tratamiento en opinión del investigador.
4. Hay al menos una lesión tumoral medible (consulte RECIST 1.1), definida como el diámetro más largo medible de lesiones no ganglionares mediante imágenes (TC/RM) ≥10 mm o el diámetro corto de una sola lesión patológica de ganglio linfático ≥15 milímetro; se necesita al menos una lesión tumoral evaluable en la fase de escalada de dosis.
5. Con una supervivencia esperada de ≥ 12 semanas.
6. Puntaje del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1 (se permite un puntaje ECOG de 0-2 para la fase de expansión de la cohorte).

7. La función del órgano o de la médula ósea debe cumplir con los siguientes criterios de laboratorio:

   1. Hematología: Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L; hemoglobina ≥ 90 g/L; recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/l (sin tratamiento de apoyo con factor estimulante de colonias de granulocitos en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio).
   2. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) (a menos que se confirme el síndrome de Gilbert); aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN; ALT y AST ≤ 5,0×LSN en caso de metástasis hepática.
   3. tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,2 × ULN, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,2 × ULN; índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,2 (a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento con warfarina). Si el sujeto está tomando terapia con anticoagulantes orales, la dosis debe ser estable durante 2 semanas; si el sujeto está tomando warfarina oral, el INR del sujeto debe ser ≤ 2,5 sin hemorragia.
   4. Depuración de creatinina (Cr) > 30 ml/min (ecuación de Cockcroft y Gault).
   5. fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 40%;
8. Las toxicidades previamente tratadas se han recuperado a Grado 1 [según los criterios de clasificación NCI CTCAE 5.0] (excepto las toxicidades que no tienen riesgo de seguridad a discreción del investigador, como alopecia, neurotoxicidad ≤ Grado 2 causada por fármacos quimioterapéuticos, etc.).
9. Las mujeres en edad fértil deben dar negativo en la prueba de embarazo en suero durante el período de selección antes de recibir la primera administración de IMM2520; cualquier paciente en edad fértil debe aceptar tomar medidas anticonceptivas efectivas durante todo el estudio y dentro de los 3 meses posteriores a la finalización del estudio. Se considera que un paciente tiene potencial fértil si es biológicamente capaz de tener hijos y tiene una vida sexual heterosexual.

Criterio de exclusión:

Un sujeto que cumpla cualquiera de los siguientes criterios debe ser excluido del estudio.

1. Los sujetos se inscriben en otro estudio clínico de forma continua, a menos que sea un estudio clínico observacional sin interferencias o en el período de seguimiento de un estudio con interferencias.
2. Tratamiento con la última quimioterapia sistémica dentro de las 3 semanas; tratamiento con terapia hormonal y terapia diana de molécula pequeña dentro de las 2 semanas; radioterapia paliativa para lesiones no diana en 2 semanas; tratamiento con terapia inmunomoduladora no específica dentro de las 2 semanas previas a la primera administración.
3. Sujetos con metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC) (los sujetos con lesiones estables en el sistema nervioso central [SNC] tratadas que no reciben tratamiento con corticosteroides durante al menos 2 semanas no se consideran activos).
4. Sujetos que hayan recibido tratamiento previo con > 1 inhibidor de PD-1 o PD-L1, como pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab o durvalumab.
5. Sujetos que hayan recibido tratamiento previo con proteína de fusión de anticuerpo monoclonal anti-CD47.
6. Sujetos diagnosticados con otras neoplasias malignas dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis con excepciones: a. carcinoma de cuello uterino in situ o carcinoma de células basales o escamosas de la piel sometido a resección radical; b. segundo carcinoma primario sometido a resección radical y sin recurrencia dentro de los 5 años; C. cánceres primarios dobles que pueden beneficiarse de este estudio en opinión del investigador.
7. Sujetos que recibieron un trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas u otros trasplantes de órganos con EICH aguda o crónica (enfermedad de injerto contra huésped) que requieren terapia inmunosupresora a largo plazo antes de los 6 meses de tratamiento.
8. Sujetos con enfermedades autoinmunes activas que requieran tratamiento sistémico (con glucocorticoides o fármacos inmunosupresores) en los últimos 2 años con excepción de terapia de reemplazo hormonal para enfermedad tiroidea, enfermedad de insuficiencia suprarrenal o hipofisaria.
9. Condición médica concurrente que requiere corticosteroides sistémicos (dosis diaria de prednisona > 20 mg o dosis equivalente) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación.
10. Sujetos que se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis o que planeaban someterse a una cirugía mayor en los 3 meses posteriores a recibir el fármaco en investigación (excluyendo cateterismo, catéter central insertado periféricamente, etc.).
11. Hipertensión, hipertensión pulmonar o angina inestable, que no se puede controlar con medicamentos; tratamiento con infarto de miocardio, cirugía de bypass o stent dentro de los 6 meses anteriores a la administración; antecedentes de insuficiencia cardíaca crónica calificada por la New York Heart Association (NYHA) como grado 3-4; arritmia grave que requiera tratamiento (excepto fibrilación auricular o taquicardia supraventricular paroxística que, a juicio de los investigadores, no afectan al estudio); QTcF > 470 mseg; antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores a la inscripción;
12. Antecedentes de trombosis arterial, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar en los 3 meses anteriores a la primera administración.
13. Sujetos con enfermedades que puedan causar hemorragia gastrointestinal o perforación;
14. Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) concurrente (excepto neumonía intersticial locorregional inducida por radioterapia), enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, insuficiencia pulmonar grave.
15. Sujetos con derrames toracoabdominales o pericárdicos que no puedan controlarse mediante punción y drenaje y requieran drenajes repetidos o con síntomas significativos.
16. Sujetos con infección activa grave no controlable (como sepsis, bacteriemia y viremia) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración, o sujetos con cualquier signo o síntoma de infección activa dentro de las 2 semanas, o sujetos que requieran tratamiento con antibióticos dentro de las 2 semanas (excepto para el aplicación preventiva de antibióticos); fiebre de causa desconocida > 38,5 ℃ antes de la primera dosis (se pueden incluir sujetos con fiebre debido a un tumor en la opinión de los sujetos); infección tuberculosa activa;
17. Antecedentes conocidos de alergia grave a los anticuerpos PD-1/PD-L.
18. Pacientes que recibieron la vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del producto en investigación, o que planean recibir la vacuna atenuada durante el estudio.
19. Pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo en la selección y ADN del VHB por encima del límite inferior de medición; Anticuerpos VHC positivos en la selección y ARN-VHC por encima del límite inferior de medición.
20. Sujetos con toxicidad relacionada con el sistema inmunitario que lleva a la suspensión permanente del fármaco debido a una inmunoterapia antitumoral previa.
21. Es probable que los antecedentes de enfermedad psiquiátrica o abuso de sustancias interfieran con la capacidad de cumplir con los requisitos del protocolo o dar un consentimiento informado.
22. Otras situaciones en las que los investigadores creen que son inapropiados para participar en este estudio