IMM2520, egy PD-L1 és CD47 bispecifikus antitest előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Az alanyoknak önkéntesen alá kell írniuk a tájékozott beleegyezést, és az alanyok hajlandóak és képesek eleget tenni a viziteknek, a kezelési terveknek, a laboratóriumi értékeléseknek és a vizsgálat egyéb követelményeinek.
2. Életkor ≥18 év.
3. Azok a betegek, akiknél szövettani vagy citológiailag előrehaladott vagy metasztatikus szolid daganatként diagnosztizáltak, a korábbi standard kezelések kudarcot vallottak. A beteg a vizsgálatot végző véleménye szerint kezelést igényel.
4. Legalább egy mérhető daganatos elváltozás van (lásd a RECIST 1.1-et), amely a képalkotással (CT/MRI) nem nyirokcsomó-léziók leghosszabb mérhető átmérőjeként van meghatározva ≥10 mm vagy egyetlen patológiás nyirokcsomó-lézió rövid átmérője ≥15 mm; legalább egy értékelhető tumorsérülés szükséges a dózis-eszkalációs fázisban.
5. A várható túlélés ≥ 12 hét.
6. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pontszáma 0 vagy 1 (a kohorsz-bővítési fázisban 0-2 ECOG-pontszám megengedett).

7. A szerv- vagy csontvelő-funkciónak meg kell felelnie a következő laboratóriumi kritériumoknak:

   1. Hematológia: Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109/L; hemoglobin ≥ 90 g/l; thrombocytaszám ≥ 75 × 109/L (szupportív kezelés nélkül, granulocita telep-stimuláló faktorral a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül).
   2. A szérum összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) (kivéve, ha a Gilbert-szindróma igazolódik); aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ALT és AST ≤ 5,0×ULN májmetasztázis esetén.
   3. Protrombin idő (PT) ≤ 1,2 × ULN, aktivált parciális thromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,2 × ULN; nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,2 (kivéve, ha az alany warfarin-terápiában részesül). Ha az alany orális antikoaguláns kezelést kap, az adagnak 2 hétig stabilnak kell lennie; ha az alany orális warfarint szed, az alany INR-jének ≤ 2,5-nek kell lennie vérzés nélkül.
   4. Kreatinin-clearance (Cr) > 30 ml/perc (Cockcroft és Gault egyenlet).
   5. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 40%;
8. A korábban kezelt toxicitások 1-es fokozatra tértek vissza [az NCI CTCAE 5.0 besorolási kritériumai szerint] (kivéve az olyan toxicitásokat, amelyek a vizsgáló döntése szerint nem járnak biztonsági kockázattal, mint például az alopecia, a kemoterápiás gyógyszerek által okozott neurotoxicitás ≤ 2. fokozat stb.).
9. A fogamzóképes korú nőknél az IMM2520 első beadása előtt a szérum terhességi tesztet negatívnak kell mutatni a szűrési időszakban; minden fogamzóképes nőbetegnek bele kell egyeznie, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaz a vizsgálat teljes ideje alatt és a vizsgálat befejezését követő 3 hónapon belül. A beteg akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha biológiailag képes gyermekvállalásra és heteroszexuális szexuális életet él.

Kizárási kritériumok:

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő alanyt ki kell zárni a vizsgálatból.

1. Az alanyokat folyamatosan beíratják egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses, nem zavaró klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy zavaró vizsgálat követési időszakában.
2. Kezelés az utolsó szisztémás kemoterápiával 3 héten belül; 2 héten belüli kezelés hormonterápiával és kismolekulájú célterápiával; palliatív sugárkezelés nem célpont elváltozások esetén 2 héten belül; nem specifikus immunmoduláns kezelés az első beadást megelőző 2 héten belül.
3. Aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező alanyok (Azok a betegek, akiknek stabilan kezelt központi idegrendszeri (CNS) elváltozásai vannak, és akik legalább 2 hétig nem kaptak kortikoszteroid-terápiát, nem tekinthetők aktívnak).
4. Azok az alanyok, akik korábban több mint 1 PD-1 vagy PD-L1 gátlóval kezeltek, mint például pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab vagy durvalumab.
5. Olyan alanyok, akik korábban anti-CD47 monoklonális antitest fúziós fehérjével kezeltek.
6. Azok az alanyok, akiknél az első dózis beadása előtt 2 éven belül más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, kivéve: a. in situ méhnyakkarcinóma vagy a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómája radikális reszekción esett át; b. a második primer karcinóma radikális reszekción esett át, és 5 éven belül kiújulás nélkül; c. kettős primer rákos megbetegedések, amelyek a vizsgáló véleménye szerint előnyösek lehetnek ebből a vizsgálatból.
7. Olyan alanyok, akik korábban allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáción vagy más szervátültetésen estek át akut vagy króm GVHD-vel (graft versus host betegség), amely hosszú távú immunszuppresszív terápiát igényelt a 6 hónapos kezelés előtt.
8. Az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést (glukokortikoidokkal vagy immunszuppresszív gyógyszerekkel) igénylő aktív autoimmun betegségben szenvedők, kivéve a pajzsmirigybetegség, a mellékvese vagy az agyalapi mirigy elégtelensége miatti hormonpótló kezelést.
9. Egyidejű egészségügyi állapot, amely szisztémás kortikoszteroidokat (prednizon napi adag > 20 mg vagy azzal egyenértékű dózis) igényel a vizsgálati készítmény első adagját megelőző 14 napon belül.
10. Azok az alanyok, akiken az első adag beadását megelőző 4 héten belül jelentős műtéten estek át, vagy a vizsgálati gyógyszer beadását követő 3 hónapon belül jelentős műtétet terveztek (kivéve a katéterezést, a perifériásan behelyezett központi katétert stb.).
11. Hipertónia, pulmonális hipertónia vagy instabil angina, amely nem szabályozható gyógyszeres kezeléssel; szívinfarktus, bypass vagy stent műtét a beadást megelőző 6 hónapon belül; krónikus szívelégtelenség anamnézisében, amelyet a New York Heart Association (NYHA) 3-4 fokozatra értékelt; kezelést igénylő súlyos aritmia (kivéve a pitvarfibrillációt vagy a paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát, amely a vizsgálók megítélése szerint nem befolyásolja a vizsgálatot); QTcF > 470 msec; cerebrovascularis baleset (CVA) vagy tranziens ischaemiás roham (TIA) a kórelőzményben a felvételt megelőző 6 hónapon belül;
12. Az anamnézisben szereplő artériás trombózis, mélyvénás trombózis és tüdőembólia az első beadást megelőző 3 hónapon belül.
13. Olyan betegek, akiknek olyan betegségei vannak, amelyek gyomor-bélrendszeri vérzést vagy perforációt okozhatnak;
14. Egyidejű interstitialis tüdőbetegség (ILD) (kivéve a sugárterápia által kiváltott loko regionális interstitialis tüdőgyulladást), súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség, súlyos tüdőelégtelenség.
15. Szúrással és drenázással nem szabályozható thoracoabdominalis vagy pericardialis folyadékgyülemben szenvedő alanyok, akik ismételt drenálást igényelnek, vagy jelentős tünetekkel.
16. Azok az alanyok, akiknél az első beadást megelőző 4 héten belül nem kontrollálható, súlyos aktív fertőzés (például szepszis, bakterémia és virémia), vagy 2 héten belül aktív fertőzés jele vagy tünete, vagy 2 héten belül antibiotikus kezelésre szoruló alanyok (kivéve: antibiotikumok megelőző alkalmazása); ismeretlen eredetű láz > 38,5 ℃ az első adag beadása előtt (a tumor miatt lázas alanyok is beleszámíthatók az alanyok véleményébe); aktív tuberkulózis fertőzés;
17. A PD-1/PD-L antitestekkel szembeni súlyos allergia ismert anamnézisében.
18. Azok a betegek, akik a vizsgálati készítmény első adagját megelőző 4 héten belül élő attenuált vakcinát kaptak, vagy a vizsgálat során gyengített vakcina beadását tervezik.
19. Humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben szenvedő betegek, akiknek hepatitis B felületi antigénje (HBsAg) pozitív a szűréskor, és HBV-DNS az alsó mérési határ felett van; HCV antitest pozitív a szűréskor és HCV-RNS az alsó mérési határ felett.
20. Immunrendszeri toxicitásban szenvedő alanyok, amelyek a korábbi daganatellenes immunterápia miatt a gyógyszer végleges abbahagyásához vezetnek.
21. Az anamnézisben szereplő pszichiátriai betegség vagy kábítószerrel való visszaélés valószínűleg befolyásolja a protokoll követelményeinek való megfelelést vagy a tájékozott beleegyezés megadását.
22. Más helyzetek, amikor a vizsgálók úgy vélik, hogy nem alkalmasak a vizsgálatban való részvételre