IMM2520, bispecifická protilátka PD-L1 a CD47 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí dobrovolně podepsat informovaný souhlas a subjekty jsou ochotny a schopny vyhovět návštěvám, plánům léčby, laboratorním hodnocením a dalším požadavkům studie.
2. Věk ≥18 let.
3. U pacientů, kteří byli histologicky nebo cytologicky diagnostikováni jako pokročilé nebo metastatické solidní nádory, selhala předchozí standardní léčba. Pacient vyžaduje léčbu podle názoru zkoušejícího.
4. Existuje alespoň jedna měřitelná nádorová léze (viz RECIST 1.1), definovaná jako nejdelší měřitelný průměr neléze lymfatických uzlin zobrazením (CT/MRI) ≥10 mm nebo krátký průměr jedné patologické léze lymfatické uzliny ≥15 mm; ve fázi eskalace dávky je zapotřebí alespoň jedna hodnotitelná nádorová léze.
5. S očekávaným přežitím ≥ 12 týdnů.
6. Skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (ECOG skóre 0-2 je povoleno pro fázi expanze kohorty).

7. Funkce orgánu nebo kostní dřeně musí splňovat následující laboratorní kritéria:

   1. Hematologie: Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l; hemoglobin ≥ 90 g/l; počet krevních destiček ≥ 75 × 109/l (bez podpůrné léčby s použitím faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 7 dnů před zahájením studijní léčby).
   2. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5× horní hranice normy (ULN) (pokud není potvrzen Gilbertův syndrom); aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ALT a AST ≤ 5,0×ULN v případě jaterních metastáz.
   3. Protrombinový čas (PT) ≤ 1,2 × ULN, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,2 × ULN; mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,2 (pokud subjekt není léčen warfarinem). Pokud subjekt užívá perorální antikoagulační léčbu, dávka by měla být stabilní po dobu 2 týdnů; pokud subjekt užívá perorálně warfarin, musí být INR subjektu ≤ 2,5 bez krvácení.
   4. Clearance kreatininu (Cr) > 30 ml/min (Cockcroftova a Gaultova rovnice).
   5. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 40 %;
8. Dříve léčené toxicity se vrátily na stupeň 1 [podle klasifikačních kritérií NCI CTCAE 5.0] (kromě toxicit, které nemají žádné bezpečnostní riziko podle uvážení výzkumníka, jako je alopecie, neurotoxicita ≤ stupeň 2 způsobená chemoterapeutickými léky atd.).
9. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru během období screeningu před prvním podáním IMM2520; každá pacientka ve fertilním věku musí souhlasit s přijetím účinných antikoncepčních opatření během celé studie a do 3 měsíců po ukončení studie. Pacient je považován za plodného, ​​pokud je biologicky schopen mít děti a má heterosexuální sexuální život.

Kritéria vyloučení:

Subjekt splňující kterékoli z následujících kritérií musí být ze studie vyloučen.

1. Subjekty jsou do další klinické studie zařazovány průběžně, pokud se nejedná o observační, neinterferující klinickou studii nebo v období sledování interferující studie.
2. Léčba poslední systémovou chemoterapií do 3 týdnů; léčba hormonální terapií a malomolekulární cílovou terapií do 2 týdnů; paliativní radiační léčba necílových lézí do 2 týdnů; léčba nespecifickou imunomodulační terapií do 2 týdnů před prvním podáním.
3. Jedinci s aktivními metastázami centrálního nervového systému (CNS) (Jedinci se stabilně léčenými lézemi centrálního nervového systému [CNS], kteří jsou mimo terapii kortikosteroidy po dobu alespoň 2 týdnů, nejsou považováni za aktivní).
4. Subjekty, které byly v minulosti léčeny > 1 inhibitory PD-1 nebo PD-L1, jako je pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab nebo durvalumab.
5. Subjekty, které byly předtím léčeny fúzním proteinem monoklonální protilátky anti-CD47.
6. Subjekty s diagnózou jiných malignit během 2 let před první dávkou s výjimkami: a. cervikální karcinom in situ nebo bazocelulární či spinocelulární karcinom kůže podstoupil radikální resekci; b. druhý primární karcinom podstoupil radikální resekci a bez recidivy do 5 let; C. dvojité primární rakoviny, které mohou mít prospěch z této studie podle názoru výzkumníka.
7. Subjekty, které dříve dostaly alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo transplantaci jiných orgánů s akutní nebo chromickou GVHD (reakce štěpu proti hostiteli) vyžadující dlouhodobou imunosupresivní léčbu před 6 měsíci léčby.
8. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou léčbu (glukokortikoidy nebo imunosupresivy) v posledních 2 letech s výjimkou hormonální substituční léčby onemocnění štítné žlázy, onemocnění nadledvin nebo hypofýzy.
9. Současný zdravotní stav vyžadující systémové kortikosteroidy (denní dávka prednisonu > 20 mg nebo ekvivalentní dávka) během 14 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku.
10. Subjekty, které podstoupily větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou nebo plánovaly podstoupit větší chirurgický zákrok za 3 měsíce po podání hodnoceného léčiva (s výjimkou katetrizace, periferně zaváděného centrálního katetru atd.).
11. Hypertenze, plicní hypertenze nebo nestabilní angina pectoris, kterou nelze kontrolovat léky; léčba infarktem myokardu, bypassem nebo operací stentu během 6 měsíců před podáním; anamnéza chronického srdečního selhání hodnoceného New York Heart Association (NYHA) jako stupeň 3-4; těžká arytmie vyžadující léčbu (s výjimkou fibrilace síní nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardie, které podle úsudku zkoušejících neovlivňují studii); QTcF > 470 ms; anamnéza cerebrovaskulární příhody (CVA) nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA) během 6 měsíců před zařazením;
12. Anamnéza arteriální trombózy, hluboké žilní trombózy a plicní embolie během 3 měsíců před prvním podáním.
13. Subjekty s onemocněním, které může způsobit gastrointestinální krvácení nebo perforaci;
14. Souběžné intersticiální plicní onemocnění (ILD) (s výjimkou loko regionální intersticiální pneumonie vyvolané radioterapií), těžká chronická obstrukční plicní nemoc, těžká plicní insuficience.
15. Subjekty s torakoabdominálními nebo perikardiálními výpotky, které nelze kontrolovat punkcí a drenáží a vyžadují opakovanou drenáž nebo s významnými příznaky.
16. Subjekty s nekontrolovatelnou závažnou aktivní infekcí (jako je sepse, bakteriémie a virémie) během 4 týdnů před prvním podáním nebo subjekty s jakýmikoli známkami nebo příznaky aktivní infekce během 2 týdnů nebo subjekty vyžadující léčbu antibiotiky během 2 týdnů (s výjimkou preventivní aplikace antibiotik); horečka neznámé příčiny > 38,5 °C před první dávkou (subjekty s horečkou způsobenou nádorem mohou být zahrnuty do názoru subjektů); aktivní tuberkulózní infekce;
17. Známá anamnéza závažné alergie na protilátky PD-1/PD-L.
18. Pacienti, kteří dostali živou oslabenou vakcínu během 4 týdnů před první dávkou hodnoceného produktu, nebo plánují dostat oslabenou vakcínu během studie.
19. Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) pozitivním při screeningu a HBV-DNA nad spodní hranicí měření; Protilátka HCV pozitivní při screeningu a HCV-RNA nad spodní hranicí měření.
20. Subjekty s imunitně podmíněnou toxicitou, která vede k trvalému vysazení léku v důsledku předchozí protinádorové imunoterapie.
21. Psychiatrické onemocnění nebo zneužívání návykových látek v anamnéze pravděpodobně naruší schopnost splnit požadavky protokolu nebo dát informovaný souhlas.
22. Jiné situace, kdy se vyšetřovatelé domnívají, že jsou pro účast v této studii nevhodné