IMM2520, биспецифическое антитело к PD-L1 и CD47 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Субъекты должны добровольно подписать информированное согласие, и субъекты желают и могут соблюдать посещения, планы лечения, лабораторные оценки и другие требования исследования.
2. Возраст ≥18 лет.
3. Пациенты, у которых гистологически или цитологически были диагностированы распространенные или метастатические солидные опухоли, ранее стандартное лечение было неэффективным. Больной нуждается в лечении по мнению следователя.
4. Имеется по крайней мере одно поддающееся измерению опухолевое поражение (см. RECIST 1.1), определяемое как самый длинный измеримый диаметр поражений, не относящихся к лимфатическим узлам, с помощью визуализации (КТ/МРТ) ≥10 мм или короткий диаметр одиночного патологического поражения лимфатических узлов ≥15 мм. мм; в фазе повышения дозы требуется по крайней мере одно поддающееся оценке опухолевое поражение.
5. С ожидаемой выживаемостью ≥ 12 недель.
6. Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (оценка ECOG 0-2 допускается для фазы расширения когорты).

7. Функция органа или костного мозга должна соответствовать следующим лабораторным критериям:

   1. Гематология: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л; гемоглобин ≥ 90 г/л; количество тромбоцитов ≥ 75 × 109/л (без поддерживающего лечения с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 7 дней до начала исследуемого лечения).
   2. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5× верхняя граница нормы (ВГН) (если не подтвержден синдром Жильбера); аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН; АЛТ и АСТ ≤ 5,0×ВГН при метастазах в печень.
   3. Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,2 × ВГН, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,2 × ВГН; международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,2 (если субъект не получает терапию варфарином). Если субъект принимает пероральные антикоагулянты, доза должна быть стабильной в течение 2 недель; если субъект принимает пероральный варфарин, МНО субъекта должно быть ≤ 2,5 без кровотечения.
   4. Клиренс креатинина (Cr) > 30 мл/мин (уравнение Кокрофта и Голта).
   5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 40%;
8. Ранее леченные токсические эффекты восстановились до степени 1 [в соответствии с критериями классификации NCI CTCAE 5.0] (за исключением токсичности, которая не представляет риска для безопасности по усмотрению исследователя, например, алопеция, нейротоксичность ≤ степени 2, вызванная химиотерапевтическими препаратами и т. д.).
9. Женщины с детородным потенциалом должны иметь отрицательный результат на сывороточный тест на беременность в период скрининга перед первым введением IMM2520; любая женщина-пациентка с детородным потенциалом должна дать согласие на применение эффективных мер контрацепции в течение всего исследования и в течение 3 месяцев после завершения исследования. Пациент считается имеющим детородный потенциал, если он/она биологически способен иметь детей и ведет гетеросексуальную половую жизнь.

Критерий исключения:

Субъект, отвечающий любому из следующих критериев, должен быть исключен из исследования.

1. Субъекты постоянно включаются в другое клиническое исследование, если только оно не является наблюдательным, не вмешивающимся клиническим исследованием или не находится в периоде последующего наблюдения вмешивающегося исследования.
2. Лечение последней системной химиотерапией в течение 3 недель; лечение гормональной терапией и низкомолекулярной таргетной терапией в течение 2 недель; паллиативное лучевое лечение нецелевых поражений в течение 2 недель; лечение неспецифической иммуномодулирующей терапией в течение 2 недель до первого введения.
3. Субъекты с активными метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) (субъекты со стабильными пролеченными поражениями центральной нервной системы [ЦНС], которые не принимают кортикостероидную терапию в течение как минимум 2 недель, не считаются активными).
4. Субъекты, ранее получавшие лечение > 1 ингибиторами PD-1 или PD-L1, такими как пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб или дурвалумаб.
5. Субъекты, ранее получавшие лечение слитым белком моноклонального антитела против CD47.
6. Субъекты, у которых диагностированы другие злокачественные новообразования в течение 2 лет до первой дозы, за исключением: a. рак шейки матки in situ или базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, подвергшийся радикальной резекции; б. вторая первичная карцинома подверглась радикальной резекции и без рецидива в течение 5 лет; в. двойной первичный рак, который, по мнению исследователя, может выиграть от этого исследования.
7. Субъекты, получившие ранее аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или трансплантацию других органов с острой или хромовой РТПХ (реакция «трансплантат против хозяина»), требующие длительной иммуносупрессивной терапии до 6 месяцев лечения.
8. Субъекты с активными аутоиммунными заболеваниями, требующими системного лечения (глюкокортикоидами или иммунодепрессантами) в течение последних 2 лет, за исключением заместительной гормональной терапии при заболеваниях щитовидной железы, надпочечниковой или гипофизарной недостаточности.
9. Сопутствующее заболевание, требующее системных кортикостероидов (суточная доза преднизона > 20 мг или эквивалентная доза) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого продукта.
10. Субъекты, которые перенесли серьезную операцию в течение 4 недель до первой дозы или планировали пройти серьезную операцию через 3 месяца после получения исследуемого препарата (за исключением катетеризации, периферического введения центрального катетера и т. д.).
11. Артериальная гипертензия, легочная гипертензия или нестабильная стенокардия, которые не поддаются медикаментозному контролю; лечение инфаркта миокарда, шунтирование или стентирование в течение 6 месяцев до введения; история хронической сердечной недостаточности, оцененная Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией (NYHA) как степень 3-4; тяжелая аритмия, требующая лечения (за исключением мерцательной аритмии или пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, которые, по мнению исследователей, не влияют на исследование); QTcF > 470 мс; История нарушения мозгового кровообращения (CVA) или транзиторной ишемической атаки (TIA) в течение 6 месяцев до регистрации;
12. История артериального тромбоза, тромбоза глубоких вен и легочной эмболии в течение 3 месяцев до первого введения.
13. Субъекты с заболеваниями, которые могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение или перфорацию;
14. Сопутствующая интерстициальная болезнь легких (ИЗЛ) (за исключением индуцированной лучевой терапией локорегионарной интерстициальной пневмонии), тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, тяжелая легочная недостаточность.
15. Субъекты с торакоабдоминальными или перикардиальными выпотами, которые не могут контролироваться пункцией и дренированием и требуют повторного дренирования или со значительными симптомами.
16. Субъекты с неконтролируемой серьезной активной инфекцией (такой как сепсис, бактериемия и виремия) в течение 4 недель до первого введения, или субъекты с любыми признаками или симптомами активной инфекции в течение 2 недель, или субъекты, нуждающиеся в лечении антибиотиками в течение 2 недель (за исключением профилактическое применение антибиотиков); лихорадка неизвестной причины> 38,5 ℃ до первой дозы (субъекты с лихорадкой из-за опухоли могут быть включены, по мнению субъектов); активная туберкулезная инфекция;
17. Известный анамнез серьезной аллергии на антитела PD-1/PD-L.
18. Пациенты, которые получили живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до первой дозы исследуемого продукта или планируют получить аттенуированную вакцину во время исследования.
19. Пациенты с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), положительным результатом поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) при скрининге и уровнем ДНК ВГВ выше нижнего предела измерения; Положительный результат на антитела к ВГС при скрининге и уровень РНК ВГС выше нижнего предела измерения.
20. Субъекты с иммунной токсичностью, которая приводит к постоянному прекращению приема препарата из-за предыдущей противоопухолевой иммунотерапии.
21. История психического заболевания или злоупотребления психоактивными веществами, вероятно, помешает возможности соблюдать требования протокола или давать информированное согласие.
22. Другие ситуации, когда исследователи считают, что они не подходят для участия в этом исследовании.