IMM2520, un anticorpo bispecifico PD-L1 e CD47 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono firmare volontariamente il consenso informato e i soggetti sono disposti e in grado di rispettare le visite, i piani di trattamento, le valutazioni di laboratorio e altri requisiti dello studio.
2. Età ≥18 anni.
3. I pazienti che sono stati diagnosticati come tumori solidi avanzati o metastatici istologicamente o citologicamente hanno fallito i precedenti trattamenti standard. Il paziente richiede il trattamento secondo l'opinione dello sperimentatore.
4. È presente almeno una lesione tumorale misurabile (fare riferimento a RECIST 1.1), definita come il diametro misurabile più lungo delle lesioni non linfonodali mediante imaging (TC/MRI) ≥10 mm o il diametro corto di una singola lesione linfonodale patologica ≥15 mm; è necessaria almeno una lesione tumorale valutabile nella fase di aumento della dose.
5. Con una sopravvivenza attesa di ≥ 12 settimane.
6. Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1 (il punteggio ECOG di 0-2 è consentito per la fase di espansione della coorte).

7. La funzione dell'organo o del midollo osseo deve soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:

   1. Ematologia: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L; emoglobina ≥ 90 g/L; conta piastrinica ≥ 75 × 109/L (senza trattamento di supporto con fattore stimolante le colonie di granulociti entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio).
   2. Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) (a meno che la sindrome di Gilbert non sia confermata); aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ALT e AST ≤ 5,0 × ULN in caso di metastasi epatiche.
   3. Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,2 × ULN, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,2 × ULN; rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,2 (a meno che il soggetto non sia in terapia con warfarin). Se il soggetto sta assumendo una terapia anticoagulante orale, la dose deve essere stabile per 2 settimane; se il soggetto sta assumendo warfarin orale, l'INR del soggetto deve essere ≤ 2,5 senza emorragia.
   4. Clearance della creatinina (Cr) > 30 ml/min (equazione di Cockcroft e Gault).
   5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 40%;
8. Le tossicità trattate in precedenza sono tornate al Grado 1 [secondo i criteri di classificazione NCI CTCAE 5.0] (eccetto le tossicità che non presentano rischi per la sicurezza a discrezione dello sperimentatore, come l'alopecia, la neurotossicità ≤ Grado 2 causata da farmaci chemioterapici, ecc.).
9. Le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza su siero durante il periodo di screening prima di ricevere la prima somministrazione di IMM2520; qualsiasi paziente di sesso femminile in età fertile deve accettare di adottare misure contraccettive efficaci durante l'intero studio ed entro 3 mesi dal completamento dello studio. Un paziente è considerato potenzialmente fertile se è biologicamente in grado di avere figli e ha una vita sessuale eterosessuale.

Criteri di esclusione:

Un soggetto che soddisfi uno dei seguenti criteri deve essere escluso dallo studio.

1. I soggetti vengono arruolati in modo continuativo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale non interferente o nel periodo di follow-up di uno studio interferente.
2. Trattamento con l'ultima chemioterapia sistemica entro 3 settimane; trattamento con terapia ormonale e terapia target a piccole molecole entro 2 settimane; trattamento radiante palliativo per lesioni non bersaglio entro 2 settimane; trattamento con terapia immunomodulante non specifica nelle 2 settimane precedenti la prima somministrazione.
3. Soggetti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive (i soggetti con lesioni del sistema nervoso centrale [SNC] trattate in modo stabile che sono fuori dalla terapia con corticosteroidi per almeno 2 settimane non sono considerati attivi).
4. Soggetti che hanno ricevuto un precedente trattamento con > 1 inibitori PD-1 o PD-L1, come pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab o durvalumab.
5. Soggetti che hanno ricevuto un precedente trattamento con proteina di fusione dell'anticorpo monoclonale anti-CD47.
6. Soggetti con diagnosi di altri tumori maligni entro 2 anni prima della prima dose con eccezioni: a. carcinoma cervicale in situ o carcinoma a cellule basali o squamose della pelle sottoposti a resezione radicale; B. il secondo carcinoma primario è stato sottoposto a resezione radicale e senza recidiva entro 5 anni; C. doppi tumori primari che possono beneficiare di questo studio secondo il parere del ricercatore.
7. - Soggetti che hanno ricevuto un precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o altri trapianti di organi con GVHD acuta o cromica (malattia del trapianto contro l'ospite) che richiedono la terapia immunosoppressiva a lungo termine prima di 6 mesi di trattamento.
8. Soggetti con malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico (con glucocorticoidi o farmaci immunosoppressori) negli ultimi 2 anni con l'eccezione della terapia ormonale sostitutiva per malattie della tiroide, malattie da insufficienza surrenalica o ipofisaria.
9. Condizione medica concomitante che richiede corticosteroidi sistemici (dose giornaliera di prednisone > 20 mg o dose equivalente) entro 14 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale.
10. - Soggetti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose o programmato per sottoporsi a intervento chirurgico maggiore entro 3 mesi dopo aver ricevuto il farmaco sperimentale (esclusi cateterismo, cateterismo centrale inserito perifericamente, ecc.).
11. Ipertensione , ipertensione polmonare o angina instabile, che non possono essere controllate dai farmaci; trattamento con infarto miocardico, bypass o intervento di stent nei 6 mesi precedenti la somministrazione; una storia di insufficienza cardiaca cronica classificata dalla New York Heart Association (NYHA) come grado 3-4; grave aritmia che richiede trattamento (ad eccezione della fibrillazione atriale o della tachicardia parossistica sopraventricolare che, secondo il giudizio degli investigatori, non pregiudica lo studio); QTcF > 470 ms; storia di incidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA) entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
12. Una storia di trombosi arteriosa, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare entro 3 mesi prima della prima somministrazione.
13. Soggetti con patologie che possono causare sanguinamento o perforazione gastrointestinale;
14. Malattia polmonare interstiziale concomitante (ILD) (ad eccezione della polmonite interstiziale loco regionale indotta da radioterapia), grave malattia polmonare ostruttiva cronica, grave insufficienza polmonare.
15. Soggetti con versamenti toracoaddominali o pericardici che non possono essere controllati mediante puntura e drenaggio e richiedono ripetuti drenaggi o con sintomi significativi.
16. Soggetti con infezione attiva grave incontrollabile (come sepsi, batteriemia e viremia) entro 4 settimane prima della prima somministrazione, o soggetti con qualsiasi segno o sintomo di infezione attiva entro 2 settimane, o soggetti che richiedono un trattamento antibiotico entro 2 settimane (ad eccezione del applicazione preventiva di antibiotici); febbre da causa sconosciuta > 38.5℃ prima della prima dose (i soggetti con febbre da tumore possono essere inclusi a giudizio dei soggetti); infezione da tubercolosi attiva;
17. Una storia nota di grave allergia agli anticorpi PD-1/PD-L.
18. Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale o che prevedono di ricevere un vaccino attenuato durante lo studio.
19. Pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo allo screening e HBV-DNA sopra il limite inferiore di misurazione; Anticorpo HCV positivo allo screening e HCV-RNA sopra il limite inferiore di misurazione.
20. Soggetti con tossicità immuno-correlata che porta all'interruzione permanente del farmaco a causa di una precedente immunoterapia antitumorale.
21. È probabile che la storia di malattia psichiatrica o abuso di sostanze interferisca con la capacità di conformarsi ai requisiti del protocollo o di dare il consenso informato.
22. Altre situazioni in cui i ricercatori ritengono che non siano appropriate per la partecipazione a questo studio