Estudio de células CAR NK derivadas de sangre de cordón dirigidas a CD19/CD70 en linfoma no Hodgkin de células B refractario/recidivante

Criterios de inclusión:

1. Participar voluntariamente en el estudio y firmar el consentimiento informado;
2. 18-75 años, hombres y mujeres;

3. Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) confirmado histológicamente, linfoma folicular transformado (tFL), linfoma de células B mediastínicas primarias (PMBCL), linfoma de células del manto (MCL) y otros tipos de transformación de NHL de células B indolentes:

   （A） DLBCL y tFL en recaída o refractarios después de 2 líneas de inmunoterapia o quimioterapia; （B） Definición de linfoma de células B grandes refractario (SCHOLAR - 1 estándar de investigación): progresión de la enfermedad después de más de 4 cursos de inmunoterapia o quimioterapia estándar; O el tiempo de estabilización de la enfermedad ≤ 6 meses; O progresión o recurrencia de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores al trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (auto-TPH); （C） El MCL recidivante o refractario debe ser 1 línea con quimioterapia inmunológica; Los inhibidores de BTK son resistentes o intolerantes como terapia de 2 líneas; （D） Enfermedad recidivante o refractaria después de la quimioterapia, incluidos rituximab y antraciclina.

4. Había al menos una lesión medible con el diámetro más largo ≥ 1,5 cm;
5. Esperanza de vida estimada de más de 12 semanas aparte de la enfermedad primaria;
6. Diagnóstico previamente confirmado como CD19+ o CD70+ B-NHL.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 3.

8. Reserva adecuada de función orgánica:

   (A) alanina aminotransferasa sérica (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 veces el límite superior normal (LSN) para la edad; （B） Una depuración de creatinina (estimada ya sea por una recolección directa de orina o por la ecuación de Cockcroft-Gault) > 60 ml/min; (C) Bilirrubina total y fosfatasa alcalina ≤1,5 ​​veces el límite superior normal (ULN) para la edad; （D） tasa de filtración glomerular > 50 ml/min （E） Fracción de eyección cardíaca (EF) ≥ 45 % según lo determinado por un ecocardiograma (ECHO) o una angiografía con radionúclidos multigated (MUGA); （F） Saturación de oxígeno inicial >92 % en aire ambiente （G） Recuento absoluto de neutrófilos > 1000/μL, Recuento de plaquetas > 45 000/μL, Hemoglobina > 80 g/L;

9. Una vez que se permite el trasplante autólogo previo de células madre hematopoyéticas (auto-TPH);
10. Para la terapia sistémica (como quimioterapia sistémica, radioterapia sistémica e inmunoterapia), deben haber transcurrido al menos 3 semanas, para la terapia con medicamentos dirigidos solo, al menos 2 semanas, en el momento de la infusión de células;
11. Habiendo fallado o recaído después de la terapia CAR-T a los 3 meses de evaluación;
12. Los sujetos en edad fértil o paterna deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio hasta el período de seguimiento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa.
13. La carga viral de la enfermedad grave por coronavirus 2019 (COVID-19) es indetectable por PCR cuantitativa y/o prueba de ácido nucleico para dos pruebas.

Criterio de exclusión:

1. Alérgico a cualquiera de los componentes de los productos celulares;
2. Previo o concurrente de otro tipo de tumores malignos;
3. EICH aguda o EICH crónica generalizada con grado II-IV (estándar de Glucksberg) después de un trasplante autólogo previo de células madre hematopoyéticas (auto-TPH); O recibir terapia anti-GVHD;
4. Antecedentes conocidos de terapia génica sistémica en los 3 meses anteriores;
5. Infecciones fúngicas, virales o bacterianas sistémicas activas (excepto infecciones simples del tracto urinario y faringitis bacteriana), sin embargo, se permite el tratamiento preventivo;
6. Antecedentes conocidos de infección por hepatitis B (HBsAg positivo, pero no se excluye HBV-DNA <1000) o virus de la hepatitis C (incluidos los portadores del virus), sífilis y otras inmunodeficiencias adquiridas y congénitas, incluidas, entre otras, la infección por VIH;
7. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición de la New York Heart Association;
8. Toxicidades persistentes (> grado 1, excepto toxicidades clínicamente no significativas como alopecia, fatiga y anorexia) debido a un tratamiento previo;
9. Antecedentes conocidos de convulsiones activas o presencia de actividades convulsivas u otra enfermedad del sistema nervioso central;
10. Tener evidencia de linfoma del sistema nervioso central (linfoma del SNC) en la tomografía computarizada o la resonancia magnética;
11. Mujer lactante;
12. Cualquier circunstancia que posiblemente aumente el riesgo de los sujetos o interfiera con los resultados del estudio, a juicio del investigador.