Estudo de células CAR NK derivadas do sangue do cordão umbilical visando CD19/CD70 em linfoma não Hodgkin de células B refratário/recidiva

Critério de inclusão:

1. Participar voluntariamente do estudo e assinar o termo de consentimento informado;
2. Idade 18-75, masculino e feminino;

3. Linfoma difuso de grandes células B histologicamente confirmado (DLBCL), linfoma folicular transformado (tFL), linfoma mediastinal primário de células B (PMBCL), linfoma de células do manto (MCL) e outros tipos indolentes de transformação de células B NHL:

   （A） DLBCL e tFL recidivantes ou refratários após 2 linhas Imunoterapia ou quimioterapia; （B） Definição de linfoma refratário de grandes células B (SCHOLAR - 1 Research Standard): progressão da doença após mais de 4 ciclos de imunoterapia ou quimioterapia padrão; Ou o tempo de estabilização da doença ≤ 6 meses; Ou progressão da doença ou recorrência dentro de 12 meses após transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (auto-HSCT); （C） MCL recidivante ou refratário deve ser 1 linha com quimioterapia imunológica; Os inibidores de BTK são resistentes ou intolerantes à terapia de 2 linhas; (D) Doença recidivante ou refratária após quimioterapia, incluindo rituximabe e antraciclina.

4. Houve pelo menos uma lesão mensurável com o maior diâmetro ≥ 1,5cm;
5. Expectativa de vida estimada de mais de 12 semanas, exceto doença primária;
6. Diagnóstico previamente confirmado como CD19+ ou CD70+ B-NHL.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 - 3.

8. Reserva adequada da função do órgão:

   （A） Alanina aminotransferase (ALT) / aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) para a idade; （B） Depuração de creatinina (estimada por coleta direta de urina ou pela equação de Cockcroft-Gault) > 60mL/min; （C） Bilirrubina total e fosfatase alcalina ≤1,5 ​​vezes o Limite Superior do Normal (LSN) para a idade; （D） taxa de filtração glomerular > 50 ml/min （E） Fração de ejeção cardíaca (FE) ≥ 45% determinada por ecocardiograma (ECO) ou Angiografia Multigated Radionuclídeo (MUGA); （F） Saturação basal de oxigênio >92% em ar ambiente （G） Contagem absoluta de neutrófilos > 1000/μL, Contagem de plaquetas > 45.000/μL ,Hemoglobina > 80g/L;

9. Uma vez permitido o transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas (auto-HSCT) prévio;
10. Para terapia sistêmica (como quimioterapia sistêmica, radioterapia sistêmica e imunoterapia), pelo menos 3 semanas，para terapia medicamentosa direcionada sozinha，pelo menos 2 semanas，deve ter decorrido no momento da infusão celular;
11. Tendo falhado ou recaído após a terapia CAR-T em 3 meses de avaliação;
12. Sujeitos com potencial para engravidar ou ser pais devem estar dispostos a praticar controle de natalidade desde o momento da inscrição neste estudo até o período de acompanhamento do estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina.
13. A carga viral da doença grave de coronavírus 2019 (COVID-19) é indetectável por PCR quantitativo e/ou teste de ácido nucleico para dois testes.

Critério de exclusão:

1. Alérgico a qualquer um dos componentes dos produtos celulares;
2. Prévio ou concomitante de outro tipo de tumores malignos;
3. GvHD aguda ou GvHD crônica generalizada com grau II-IV (padrão Glucksberg) após transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (auto-HSCT) prévio; Ou receber terapia anti-GVHD;
4. História conhecida de terapia genética sistêmica nos últimos 3 meses;
5. Infecção fúngica, viral ou bacteriana sistêmica ativa (exceto infecções simples do trato urinário e faringite bacteriana), entretanto, o tratamento preventivo é permitido;
6. História conhecida de infecção com hepatite B (HBsAg positivo, mas HBV-DNA <1000 não está excluído) ou vírus da hepatite C (incluindo portadores do vírus), sífilis e outras doenças adquiridas e congênitas de imunodeficiência, incluindo, entre outras, infecção por HIV;
7. Insuficiência cardíaca classe III ou IV conforme definido pela New York Heart Association;
8. Toxicidades persistentes (>grau 1, exceto toxicidades clinicamente não significativas, como alopecia, fadiga e anorexia) devido a tratamento prévio;
9. História conhecida de convulsões ativas ou presença de atividades convulsivas ou outra doença do sistema nervoso central;
10. Ter evidência de linfoma do sistema nervoso central (linfoma do SNC) na TC ou RM;
11. Mulher que amamenta;
12. Quaisquer circunstâncias que possivelmente aumentem o risco dos participantes ou interfiram nos resultados do estudo, que serão julgadas pelo investigador.