Изучение CAR NK-клеток пуповинной крови, нацеленных на CD19/CD70, при рефрактерной/рецидивирующей В-клеточной неходжкинской лимфоме

Критерии включения:

1. Добровольно участвовать в исследовании и подписать информированное согласие;
2. Возраст 18-75 лет, мужчины и женщины;

3. Гистологически подтвержденная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), трансформированная фолликулярная лимфома (tFL), первичная медиастинальная B-клеточная лимфома (PMBCL), мантийно-клеточная лимфома (MCL) и другие индолентные B-клеточные трансформирующие типы НХЛ:

   （A） Рецидивирующая или рефрактерная DLBCL и tFL после 2 линий иммунотерапии или химиотерапии; （B） Определение рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (SCHOLAR - 1 Research Standard): прогрессирование заболевания после более чем 4 курсов стандартной иммунотерапии или химиотерапии; Или время стабилизации заболевания ≤ 6 месяцев; Или прогрессирование заболевания или рецидив в течение 12 месяцев после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК); （C） Рецидивирующий или рефрактерный MCL должен быть 1 линией с иммунохимиотерапией; Ингибиторы БТК устойчивы или непереносимы в качестве терапии 2-й линии; (D) Рецидивирующее или рефрактерное заболевание после химиотерапии, включая ритуксимаб и антрациклин.

4. Было по крайней мере одно измеримое поражение с самым длинным диаметром ≥ 1,5 см;
5. Расчетная ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель, кроме первичного заболевания;
6. Ранее подтвержденный диагноз как CD19+ или CD70+ В-НХЛ.
7. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности от 0 до 3.

8. Адекватный резерв функции органа:

   （A） Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке ≤2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) для данного возраста; （B） Клиренс креатинина (по оценке либо путем прямого сбора мочи, либо по уравнению Кокрофта-Голта) > 60 мл/мин; （C）Общий билирубин и щелочная фосфатаза ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН) для данного возраста; （D） скорость клубочковой фильтрации > 50 мл/мин （E） фракция сердечного выброса (EF) ≥ 45% по данным эхокардиограммы (ECHO) или радионуклидной ангиографии с множественными стробами (MUGA); （F） Базовое насыщение кислородом >92% на комнатном воздухе （G） Абсолютное количество нейтрофилов > 1000/мкл, количество тромбоцитов > 45 000/мкл, гемоглобин > 80 г/л;

9. Разрешена предшествующая трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК);
10. Для системной терапии (такой как системная химиотерапия, системная лучевая терапия и иммунотерапия) должно пройти не менее 3 недель, для только таргетной лекарственной терапии, по крайней мере, 2 недели, должно пройти на момент инфузии клеток;
11. Либо неудача, либо рецидив после терапии CAR-T через 3 месяца оценки;
12. Субъекты детородного или отцовского потенциала должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента регистрации в этом исследовании до периода последующего наблюдения за исследованием. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче.
13. Вирусная нагрузка тяжелого коронавирусного заболевания 2019 (COVID-19) не определяется с помощью количественной ПЦР и/или тестирования нуклеиновых кислот для двух тестов.

Критерий исключения:

1. Аллергия на любой из компонентов клеточных продуктов;
2. Предыдущие или сопутствующие злокачественные опухоли другого типа;
3. Острая РТПХ или генерализованная хроническая РТПХ II-IV степени (стандарт Глюксберга) после предшествующей аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК); Или получение анти-РТПХ терапии;
4. Известная история системной генной терапии в течение предшествующих 3 месяцев;
5. Активная системная грибковая, вирусная или бактериальная инфекция (за исключением простых инфекций мочевыводящих путей и бактериального фарингита), однако разрешено профилактическое лечение;
6. Известный анамнез инфицирования гепатитом В (HBsAg положительный, но не исключен HBV-DNA<1000) или вирусом гепатита С (включая вирусоносителей), сифилисом и другими приобретенными и врожденными иммунодефицитными заболеваниями, включая, но не ограничиваясь ВИЧ-инфекцией;
7. Сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации;
8. Персистирующая токсичность (> степени 1, за исключением клинически незначимой токсичности, такой как алопеция, утомляемость и анорексия) вследствие предшествующей терапии;
9. Известная история активных судорог или наличие судорожной активности или другого заболевания центральной нервной системы;
10. Иметь признаки лимфомы центральной нервной системы (лимфомы ЦНС) на КТ или МРТ;
11. Кормящая женщина;
12. Любые обстоятельства, которые могут увеличить риск субъектов или повлиять на результаты исследования, которые оценивает исследователь.