TSN222 en sujetos con tumores sólidos avanzados o linfomas

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en este estudio:

1. El sujeto comprende completamente los requisitos del estudio y firma voluntariamente el ICF.
2. Tener al menos 18 años de edad en el momento del consentimiento informado.
3. Esperanza de vida de 3 meses o más.
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
5. Dispuesto a proporcionar tejidos tumorales y aceptar biopsias tumorales durante el estudio.
6. Al menos una lesión tumoral medible según los criterios de respuesta RECIST v1.1 o Lugano 2014 (solo aplicable para la fase 2); nota: las lesiones medibles no deben inyectarse ni someterse a biopsia durante el estudio.
7. Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios para cada una de las partes respectivas del estudio

Parte de la fase 1:

Tiene un tumor o linfoma sólido metastásico o localmente avanzado irresecable documentado patológicamente que es refractario o intolerable con el tratamiento estándar, o para el cual no hay un tratamiento estándar disponible.

Parte de la fase 2:

Cohorte 1: tiene un diagnóstico patológicamente confirmado de HNSCC metastásico o localmente avanzado no resecable que se considera incurable con terapias locales y es refractario o intolerable con al menos un tratamiento sistémico en el entorno avanzado.

Cohorte 2: tiene un diagnóstico patológicamente confirmado de melanoma metastásico o localmente avanzado no resecable que es refractario o intolerable con al menos dos tratamientos sistémicos previos en el entorno avanzado para sujetos con mutación BRAF, o al menos un tratamiento sistémico en el entorno avanzado para pacientes sin BRAF sujetos mutantes.

Cohorte 3: tiene diagnóstico patológicamente confirmado de otros tumores sólidos o linfomas localmente avanzados o metastásicos irresecables que son refractarios o intolerables con al menos un tratamiento sistémico en el entorno avanzado, o para los cuales no hay un tratamiento estándar disponible.

9. Función adecuada de la médula ósea: 10. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina estimado ≥ 50 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.

11. Función hepática adecuada: 12. Albúmina en sangre ≥ 30 g/L. 13 Función de coagulación adecuada: 14. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de TNS222. Los métodos anticonceptivos deben ser consistentes con las regulaciones locales. Consulte el Apéndice 6 para obtener detalles y definiciones de WOCBP, mujeres posmenopáusicas y orientación sobre anticoncepción.

Criterio de exclusión:

Los sujetos serán excluidos si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas o sintomáticas. Nota: Los sujetos con metástasis asintomáticas del SNC tratadas son elegibles siempre que hayan estado clínicamente estables y no hayan requerido esteroides durante al menos 4 semanas después de la terapia dirigida al SNC. Son elegibles para participar en el estudio.
2. Antecedentes previos de enfermedad maligna activa distinta de la que se trata en este estudio. Excepciones: neoplasias malignas que se trataron de forma curativa y no han reaparecido en los últimos 5 años (es decir, carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas de la piel completamente resecado; y carcinoma in situ de cualquier tipo resecado completamente) (solo aplicable a la parte de la fase 2) .
3. Cualquier toxicidad de grado 2 o superior no resuelta de una terapia anticancerosa anterior, excepto alopecia y neuropatía periférica de grado 2.
4. Tratamiento anticancerígeno sistémico previo (quimioterapia, terapia biológica o terapia dirigida o medicina a base de hierbas) dentro de las 3 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio; o inmunoterapia antitumoral sistémica anterior dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
5. Radiación radical dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; radioterapia paliativa a una lesión no diana dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o utilizó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
7. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, infección activa que requiere antibióticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Hepatitis viral activa.
10. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
11. Antecedentes conocidos de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa actual, neumonitis por radiación que requiere terapia hormonal o enfermedad pulmonar no controlada.
12. Derrame sintomático no controlado en las cavidades corporales (p. ej., derrame pleural, ascitis y derrame pericárdico).
13. Antecedentes de evento hemorrágico significativo (> 30 ml) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis o hemoptisis (> 2,5 ml de sangre roja brillante o al menos 0,5 cucharadita por episodio) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
14. Enfermedad cardiovascular grave dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis, incluido accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, infarto de miocardio o angina inestable, insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o arritmia no controlada.
15. Hipertensión no controlada (presión sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg).
16. ¿Tiene el intervalo QT promedio corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) prolongado a > 480 milisegundos (ms) basado en un electrocardiógrafo (ECG) de 12 derivaciones por triplicado, o con antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsade de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicada menor de 40 años en familiares de primer grado).

17. Enfermedad gastrointestinal grave, que incluye pero no se limita a:

    • Enfermedad de úlcera péptica en los últimos 3 meses antes de la primera dosis.
    • Sangrado gastrointestinal clínicamente significativo evidenciado por hematemesis, hematoquecia o melena en los últimos 3 meses antes de la primera dosis sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopia.
    • Colitis activa que requiere tratamiento continuo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, incluida la colitis infecciosa, la colitis por radiación y la colitis isquémica.
    • Antecedentes de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.
18. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes que pueden recaer, o condiciones de alto riesgo (p. ej., trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos que requiere inmunosupresión), con las siguientes excepciones: diabetes tipo 1 controlada, hipotiroidismo autoinmune (siempre que sea manejados solo con terapia de reemplazo hormonal).

19. Cualquier condición que requirió tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otro medicamento inmunosupresor ≤ 14 días antes de la primera dosis del producto en investigación, con las siguientes excepciones:

    • Corticosteroide tópico, ocular, intraarticular, intranasal o inhalatorio con absorción sistémica mínima.
    • Ciclo corto (≤ 7 días) de corticosteroides prescritos de forma profiláctica (p. ej., para la alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de una afección no autoinmune (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
20. Recepción de cualquier vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
21. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
22. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición grave, terapia concurrente o anormalidad de laboratorio que podría confundir la interpretación de los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo o no es lo mejor para el sujeto. participar, a juicio del investigador.