TSN222 у субъектов с прогрессирующими солидными опухолями или лимфомами

Критерии включения:

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в этом исследовании:

1. Субъект полностью понимает требования исследования и добровольно подписывает МКФ.
2. Возраст не менее 18 лет на момент информированного согласия.
3. Продолжительность жизни от 3 месяцев и более.
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
5. Готов предоставить опухолевые ткани и принять биоптаты опухоли во время исследования.
6. Не менее одного измеримого опухолевого поражения в соответствии с критериями ответа RECIST v1.1 или Lugano 2014 (применимо только для фазы 2); примечание: измеримые поражения не должны подвергаться инъекциям и биопсии во время исследования.
7. Субъекты должны соответствовать следующим критериям для каждой из соответствующих частей исследования.

Часть 1 этапа:

Имеет патологически подтвержденную нерезектабельную местно-распространенную или метастатическую солидную опухоль или лимфому, которая не поддается лечению или не поддается стандартному лечению, или для которой стандартное лечение недоступно.

Часть 2 этапа:

Когорта 1: Имеет патологически подтвержденный диагноз нерезектабельного местно-распространенного или метастатического HNSCC, который считается неизлечимым местной терапией и рефрактерным или непереносимым по крайней мере при одном системном лечении в запущенных условиях.

Когорта 2: имеет патологически подтвержденный диагноз нерезектабельной местно-распространенной или метастатической меланомы, которая не поддается лечению или непереносима по крайней мере при двух предшествующих системных курсах лечения в расширенных условиях для субъектов с мутацией BRAF или по крайней мере после одного системного лечения в расширенных условиях для не-BRAF субъекты-мутанты.

Когорта 3: Имеет патологически подтвержденный диагноз нерезектабельных местно-распространенных или метастатических других солидных опухолей или лимфом, которые не поддаются или не переносятся по крайней мере одним системным лечением в запущенных условиях или для которых стандартное лечение недоступно.

9. Адекватная функция костного мозга: 10. Адекватная функция почек: расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.

11. Адекватная функция печени: 12. Альбумин крови ≥ 30 г/л. 13. Адекватная функция свертывания крови: 14. Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы TNS222. Методы контрацепции должны соответствовать местным правилам. См. Приложение 6 для получения подробной информации и определений WOCBP, женщин в постменопаузе и руководства по контрацепции.

Критерий исключения:

Субъекты будут исключены, если они соответствуют любому из следующих критериев:

1. Нелеченные или симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Примечание. Субъекты с бессимптомным лечением метастазов в ЦНС имеют право на участие в исследовании при условии, что они клинически стабильны и не нуждаются в стероидах в течение как минимум 4 недель после терапии, направленной на ЦНС.
2. Предшествующая история активного злокачественного заболевания, кроме того, которое лечится в этом исследовании. Исключения: злокачественные новообразования, которые лечились радикально и не рецидивировали в течение последних 5 лет (т. е. полностью резецированная базально-клеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома кожи, а также полностью резецированная карцинома in situ любого типа) (применимо только к части фазы 2) .
3. Любая нерешенная токсичность 2-й степени или выше после предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции и периферической нейропатии 2-й степени.
4. Предшествующее системное противораковое лечение (химиотерапия, биологическая терапия или таргетная терапия или фитотерапия) в течение 3 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата; или предшествующая системная противоопухолевая иммунотерапия в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата.
5. Радикальное облучение в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата; паллиативная лучевая терапия нецелевого поражения в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
6. Участвовал в исследовании исследуемого препарата и получал исследуемую терапию или использовал исследовательское устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
7. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
8. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, активная инфекция, требующая перорального или внутривенного введения антибиотиков в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
9. Активный вирусный гепатит.
10. Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе.
11. Известные интерстициальные заболевания легких в анамнезе или текущий активный пневмонит, лучевой пневмонит, требующий гормональной терапии, или неконтролируемое заболевание легких.
12. Симптоматический неконтролируемый выпот в полости тела (например, плевральный выпот, асцит и перикардиальный выпот).
13. История значительного кровотечения (> 30 мл) в течение 3 месяцев до первой дозы или кровохарканья (> 2,5 мл ярко-красной крови или не менее 0,5 чайной ложки на эпизод) в течение 4 недель до первой дозы;
14. Тяжелое сердечно-сосудистое заболевание в течение 6 месяцев после первой дозы, включая нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию, сердечную недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или неконтролируемую аритмию.
15. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст.).
16. Имеет удлинение среднего скорректированного интервала QT по формуле Фридериции (QTcF) до > 480 миллисекунд (мс) на основании данных электрокардиографии (ЭКГ) в 12 отведениях в трех повторностях или наличие в анамнезе дополнительных факторов риска пируэтной тахикардии (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства).

17. Тяжелые желудочно-кишечные заболевания, включая, но не ограничиваясь:

    • Язвенная болезнь в течение последних 3 месяцев до первого приема препарата.
    • Клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение, подтвержденное кровавой рвотой, гематохезией или меленой за последние 3 месяца до первого введения дозы без признаков разрешения, подтвержденных эндоскопией или колоноскопией.
    • Активный колит, требующий постоянного лечения в течение 4 недель до первого приема, включая инфекционный колит, радиационный колит и ишемический колит.
    • Неспецифический язвенный колит или болезнь Крона в анамнезе.
18. Активные аутоиммунные заболевания или аутоиммунные заболевания в анамнезе, которые могут рецидивировать, или состояния высокого риска (например, предшествующая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или трансплантация органов, требующая иммуносупрессии), со следующими исключениями: контролируемый диабет 1 типа, аутоиммунный гипотиреоз (при условии, что он лечится только заместительной гормональной терапией).

19. Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (> 10 мг преднизолона или его эквивалента в день) или другими иммунодепрессантами за ≤ 14 дней до первой дозы исследуемого продукта, за следующими исключениями:

    • Местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные или ингаляционные кортикостероиды с минимальной системной абсорбцией.
    • Короткий курс (≤ 7 дней) кортикостероидов назначают профилактически (например, при аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунного состояния (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
20. Получение любых живых вакцин в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
21. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
22. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо тяжелом состоянии, сопутствующей терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить интерпретацию результатов исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего испытания или не в интересах субъекта участвовать, по мнению следователя.