TSN222 in soggetti con tumori solidi avanzati o linfomi

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per poter partecipare a questo studio:

1. Il soggetto comprende pienamente i requisiti dello studio e firma volontariamente l'ICF.
2. Almeno 18 anni di età al momento del consenso informato.
3. Aspettativa di vita di 3 mesi o più.
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
5. Disponibilità a fornire tessuti tumorali e ad accettare biopsie tumorali durante lo studio.
6. Almeno una lesione tumorale misurabile secondo i criteri di risposta RECIST v1.1 o Lugano 2014 (applicabile solo per la fase 2); nota: le lesioni misurabili devono essere non iniettate e non sottoposte a biopsia durante lo studio.
7. I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per ciascuna delle rispettive parti dello studio

Parte della fase 1:

Ha un tumore solido o un linfoma solido non resecabile localmente avanzato o metastatico patologicamente documentato che è refrattario o intollerabile con il trattamento standard o per il quale non è disponibile alcun trattamento standard.

Fase 2 parte:

Coorte 1: ha una diagnosi patologicamente confermata di HNSCC localmente avanzato o metastatico non resecabile che è considerato incurabile dalle terapie locali ed è refrattario o intollerabile con almeno un trattamento sistemico nell'impostazione avanzata.

Coorte 2: ha una diagnosi patologicamente confermata di melanoma localmente avanzato o metastatico non resecabile che è refrattario o intollerabile con almeno due precedenti trattamenti sistemici nell'impostazione avanzata per i soggetti con mutazione BRAF, o almeno un trattamento sistemico nell'impostazione avanzata per BRAF non- soggetti mutanti.

Coorte 3: diagnosi patologicamente confermata di altri tumori solidi o linfomi localmente avanzati non resecabili o metastatici refrattari o intollerabili con almeno un trattamento sistemico in ambito avanzato o per i quali non è disponibile alcun trattamento standard.

9. Adeguata funzionalità del midollo osseo: 10. Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina stimata ≥ 50 mL/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.

11. Funzionalità epatica adeguata: 12. Albumina ematica ≥ 30 g/L. 13. Adeguata funzione di coagulazione: 14. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di TNS222. I metodi contraccettivi devono essere coerenti con le normative locali. Fare riferimento all'Appendice 6 per i dettagli e le definizioni di WOCBP, donne in postmenopausa e guida alla contraccezione.

Criteri di esclusione:

I soggetti saranno esclusi se soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o sintomatiche. Nota: i soggetti con metastasi del SNC trattate asintomatiche sono eleggibili a condizione che siano stati clinicamente stabili e non richiedano steroidi per almeno 4 settimane dopo la terapia diretta al SNC sono eleggibili per l'ingresso nello studio.
2. - Storia precedente di malattia maligna attiva diversa da quella trattata in questo studio. Eccezioni: neoplasie che sono state trattate in modo curativo e non si sono ripresentate negli ultimi 5 anni (ad es. carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose della pelle completamente resecati; e carcinoma in situ di qualsiasi tipo completamente resecato) (applicabile solo alla parte di fase 2) .
3. Qualsiasi tossicità irrisolta di grado 2 o superiore da precedente terapia antitumorale ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica di grado 2.
4. Precedente trattamento antitumorale sistemico (chemioterapia, terapia biologica o terapia mirata o fitoterapia) entro 3 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; o precedente immunoterapia antitumorale sistemica entro 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose del farmaco in studio.
5. Radiazioni radicali entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio; radioterapia palliativa su una lesione non bersaglio entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
6. - Ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
7. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
8. Infezione grave entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, infezione attiva che richiede antibiotici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
9. Epatite virale attiva.
10. Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
11. Storia nota di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva in corso, polmonite da radiazioni che richiede terapia ormonale o malattia polmonare incontrollata.
12. Versamento sintomatico incontrollato nelle cavità corporee (ad esempio, versamento pleurico, ascite e versamento pericardico).
13. Anamnesi di sanguinamento significativo (> 30 ml) entro 3 mesi prima della prima somministrazione o emottisi (> 2,5 ml di sangue rosso vivo o almeno 0,5 cucchiaini per episodio) entro 4 settimane prima della prima somministrazione;
14. Malattie cardiovascolari gravi entro 6 mesi dalla prima dose inclusi accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, infarto del miocardio o angina instabile, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o aritmia incontrollata.
15. Ipertensione non controllata (pressione sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg).
16. Ha l'intervallo QT medio corretto mediante il prolungamento della formula di Fridericia (QTcF) a > 480 millisecondi (ms) sulla base di un elettrocardiografo a 12 derivazioni (ECG) in triplicato, o con una storia di fattori di rischio aggiuntivi per torsione di punta (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni nei parenti di primo grado).

17. Grave malattia gastrointestinale, incluso ma non limitato a:

    • Ulcera peptica negli ultimi 3 mesi prima della prima somministrazione.
    • Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo come evidenziato da ematemesi, ematochezia o melena negli ultimi 3 mesi prima della prima somministrazione senza evidenza di risoluzione documentata da endoscopia o colonscopia.
    • Colite attiva che richiede un trattamento continuo entro 4 settimane prima della prima somministrazione, inclusa colite infettiva, colite da radiazioni e colite ischemica.
    • Storia di colite ulcerosa o morbo di Crohn.
18. Malattie autoimmuni attive o anamnesi di malattie autoimmuni che possono recidivare o condizioni ad alto rischio (ad esempio, precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o trapianto di organi che richiede immunosoppressione), con le seguenti eccezioni: diabete di tipo 1 controllato, ipotiroidismo autoimmune (a condizione che sia gestito solo con terapia ormonale sostitutiva).

19. Qualsiasi condizione che ha richiesto un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori ≤ 14 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale, con le seguenti eccezioni:

    • Corticosteroide topico, oculare, intrarticolare, intranasale o inalatorio con assorbimento sistemico minimo.
    • Breve ciclo (≤ 7 giorni) di corticosteroidi prescritti come profilassi (ad esempio, per allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di una condizione non autoimmune (ad esempio, reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
20. Ricezione di eventuali vaccini vivi entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
21. Donne in gravidanza o allattamento.
22. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione grave, terapia concomitante o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere l'interpretazione dei risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata della sperimentazione o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo il parere dell'investigatore.