BPB-101 en sujetos con tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos participan voluntariamente en el ensayo y firman un formulario de consentimiento informado.
2. Sujetos masculinos o femeninos con edades comprendidas entre 18 y 75 años.
3. Sujetos con tumor sólido avanzado confirmado citológica o histológicamente para los que no se dispone de terapia estándar o la terapia estándar ha fallado en la fase de escalada de dosis; En la fase de expansión de la dosis, la inscripción de sujetos incluyó, entre otros, cánceres de pulmón de células no pequeñas, esofágico, colorrectal, endometrial, melanoma, vejiga y mama (la inscripción real podría determinarse en función de los datos disponibles).
4. Esperanza de vida >= 12 semanas.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
6. Los participantes inscritos en la fase de escalada de dosis (fase Ia) deben tener una enfermedad evaluable según RECIST 1.1. Los participantes inscritos en la fase de expansión de dosis y expansión clínica (fase Ib y II) deben tener al menos una enfermedad medible según RECIST 1.1.

7. Función hematológica y de órganos adecuada en la selección, de la siguiente manera:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)≥1,5×10^9/L, Plaquetas≥100×10^9/L, Hemoglobina≥9g/dL(90g/L)
   2. Bilirrubina sérica total ≤1,5×límite superior normal (ULN), a menos que haya cáncer de hígado o metástasis hepáticas, entonces los valores deben ser ≤2×LSN; Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5×LSN, a menos que haya cáncer de hígado o metástasis hepáticas, entonces los valores deben ser ≤5×LSN
   3. Creatinina sérica≤1,5×LSN O aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault)
   4. Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de protrombina ≤1,5×ULN; Y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5×LSN.
8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección (dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio). Las mujeres en edad fértil y los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas altamente efectivas durante todo el ensayo, desde la visita de selección hasta 6 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente y excipientes del fármaco en investigación, o reacción alérgica grave previa a cualquier anticuerpo monoclonal macromolecular.
2. Recibió anticuerpos anti-PD-1 o PD-L1 dentro de los 3 meses anteriores a la selección. Tratamiento recibido previamente dirigido a TGF-β, receptores de TGF-β o GARP.

3. Recibió otras terapias antitumorales, como quimioterapia, terapia biológica, terapia endocrina, etc., dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis. El tratamiento paliativo local (como cirugía local o radioterapia) para lesiones aisladas puede recibirse sin afectar la evaluación de la eficacia. Se permite la inscripción en los siguientes casos:

   • Los medicamentos orales de pirimidina o de terapia dirigida de molécula pequeña se usan más de 2 semanas o 5 vidas medias del medicamento (lo que sea más largo) antes de la primera dosis.
   • La nitrosourea o la mitomicina C se usan más de 6 semanas antes de la primera dosis.
4. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
5. Terapia sistémica con agentes inmunosupresores dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio o durante el estudio, excepto para aerosoles nasales con corticosteroides, inhaladores o ≤10 mg/día de prednisona sistémica y medicamentos equivalentes.
6. Enfermedad maligna previa (que no sea la neoplasia maligna objetivo que se investigará en el ensayo) en los últimos 5 años. Excepto por las neoplasias malignas que se puede esperar que cicatricen después del tratamiento (incluidos, entre otros, cáncer de tiroides tratado adecuadamente, carcinoma in situ de la cuello uterino, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, o carcinoma in situ del conducto mamario tratado con cirugía radical).
7. Presencia de metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central, metástasis meníngeas o compresión de la médula espinal debido a metástasis. Excepto en pacientes con metástasis cerebrales que tengan síntomas antes de la primera dosis, pero cuya enfermedad se mantenga estable durante ≥ 4 semanas después del tratamiento.
8. Sujetos con una clara tendencia al sangrado, como sangrado gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica; Aquellos con antecedentes de melena y hematemesis dentro de los 2 meses anteriores a la administración; Los investigadores creen que puede ocurrir una hemorragia visceral.
9. Pacientes con derrames pleurales grandes y no controlados, derrames pericárdicos o derrames abdominales que requieren drenaje repetido.
10. Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico dentro de los 2 años anteriores a la medicación inicial.

11. Enfermedades cardiovasculares de importancia clínica, que incluyen:

    a. Hipertensión clínicamente no controlada;

    Las siguientes condiciones ocurrieron dentro de los 6 meses antes del primer medicamento:

    1. insuficiencia cardíaca congestiva (grado III o IV de la New York Heart Association);
    2. Arritmias o alteraciones de la conducción que requieran tratamiento médico. Nota: Se pueden inscribir sujetos con fibrilación auricular/aleteo auricular controlados por fármacos y arritmia controlada por marcapasos;
    3. Angina grave/inestable, injerto de derivación coronario/periférico o infarto de miocardio; (Nota: la angina grave es de grado III o IV de la Sociedad Cardiovascular Canadiense)
    4. accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, isquemia miocárdica transitoria;
    5. Cualquier otra trombosis arterial o evento embólico.
12. Infección activa grave dentro de las 2 semanas anteriores a la administración inicial, o tratamiento antiinfeccioso sistémico que dure más de 7 días después del uso intravenoso dentro de la semana anterior a la administración inicial.
13. La toxicidad debida a la terapia antitumoral previa no ha regresado al nivel CTCAE 5.0 ≤1 (excepto por toxicidad como la alopecia donde el investigador determinó que no hay riesgo relacionado con la seguridad).
14. Hay tuberculosis activa o enfermedad pulmonar intersticial que requiere tratamiento.
15. Antecedentes de alotrasplante de médula ósea o trasplante de órgano sólido.
16. VIH positivo o infección por sífilis activa.
17. Tener hepatitis B y C activa.
18. Mujeres embarazadas o lactantes.
19. Haber recibido la vacuna viva o atenuada dentro de los 180 días anteriores a la administración inicial del fármaco del estudio (Nota: se permite la vacuna de virus inactivado. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos. La vacuna COVID-19 inactivada está permitida, pero debe eluirse durante 1 semana antes de la primera administración).
20. Cualquier otra enfermedad o condición de importancia clínica que el investigador crea que puede afectar el cumplimiento del protocolo o la firma del consentimiento informado por parte del sujeto, o que puede ser inapropiada para participar en el ensayo clínico.
21. Incapacidad o falta de voluntad para seguir los procedimientos de investigación y/o seguimiento descritos en el programa.