BPB-101 u pacientů s metastatickými nebo lokálně pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty se dobrovolně účastní studie a podepisují informovaný souhlas.
2. Muži nebo ženy ve věku od 18 do 75 let.
3. Subjekty s cytologicky nebo histologicky potvrzeným pokročilým solidním nádorem, pro které není dostupná žádná standardní terapie nebo standardní terapie selhala ve fázi zvyšování dávky; Ve fázi rozšiřování dávky zahrnoval zápis subjektů mimo jiné s nemalobuněčným karcinomem plic, jícnu, tlustého střeva, konečníku, endometria, melanomu, močového měchýře a prsu (skutečný zápis mohl být určen na základě dostupných údajů).
4. Předpokládaná délka života >= 12 týdnů.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
6. Účastníci zařazení do fáze eskalace dávky (fáze Ia) musí mít vyhodnotitelné onemocnění podle RECIST 1.1. Účastníci zařazení do fáze expanze dávky a klinické expanze (fáze Ib a II) musí mít alespoň jedno měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.

7. Přiměřená hematologická a orgánová funkce při screeningu, a to následovně:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC)≥1,5×10^9/l, Krevní destičky≥100×10^9/l, hemoglobin≥9g/dl (90g/l)
   2. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), pokud není přítomen karcinom jater nebo jaterní metastázy, pak hodnoty musí být ≤ 2 × ULN; Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×ULN, pokud není přítomna rakovina jater nebo jaterní metastázy, pak hodnoty musí být ≤5×ULN
   3. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN NEBO clearance kreatininu (CrCl)≥50 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce)
   4. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a protrombinový čas ≤1,5×ULN; A aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5×ULN.
8. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu (do 7 dnů od první dávky studovaného léku). Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních opatření v průběhu studie počínaje screeningovou návštěvou až do 6 měsíců po obdržení poslední dávky studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku a pomocné látky hodnoceného léku nebo předchozí závažná alergická reakce na jakoukoli makromolekulární monoklonální protilátku.
2. Během 3 měsíců před screeningem obdrželi protilátky anti-PD-1 nebo PD-L1. Dříve užívaná léčba zaměřená na TGF-β, TGF-β receptory nebo GARP.

3. Během 4 týdnů před první dávkou podstoupil další protinádorovou léčbu, jako je chemoterapie, biologická terapie, endokrinní terapie atd. Lokální paliativní léčba (jako je lokální chirurgie nebo radioterapie) u izolovaných lézí může být podána bez ovlivnění hodnocení účinnosti. Registrace je povolena v následujících případech:

   • Perorální pyrimidin nebo léčiva pro cílenou terapii s malými molekulami se používají déle než 2 týdny nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou.
   • Nitrosomočovina nebo mitomycin C se používají více než 6 týdnů před první dávkou.
4. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
5. Systémová léčba imunosupresivy během 2 týdnů před první dávkou studovaného léčiva nebo během studie, s výjimkou kortikosteroidních nosních sprejů, inhalátorů nebo ≤10 mg/den systémového prednisonu a ekvivalentních léků.
6. Předchozí maligní onemocnění (jiná než cílová malignita, která má být zkoumána ve studii) za posledních 5 let. Kromě malignit, u kterých lze očekávat, že se po léčbě vyléčí (včetně, ale bez omezení na, adekvátně léčeného karcinomu štítné žlázy, karcinomu in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ prsního vývodu léčený radikální operací).
7. Přítomnost symptomatických metastáz centrálního nervového systému, meningeálních metastáz nebo komprese míchy v důsledku metastáz. S výjimkou pacientů s metastázami v mozku, kteří mají příznaky před první dávkou, ale jejichž onemocnění je stabilní po dobu ≥ 4 týdnů po léčbě.
8. Subjekty s jasným sklonem ke krvácení, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed; Ti s anamnézou melény a hematemézy do 2 měsíců před podáním; Vědci se domnívají, že může dojít k viscerálnímu krvácení.
9. Pacienti s velkými a nekontrolovanými pleurálními výpotky, perikardiálními výpotky nebo abdominálními výpotky vyžadujícími opakovanou drenáž.
10. Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu do 2 let před počáteční medikací.

11. Kardiovaskulární onemocnění klinického významu, včetně:

    A. Klinicky nekontrolovaná hypertenze;

    Následující stavy se vyskytly během 6 měsíců před první medikací:

    1. městnavé srdeční selhání (New York Heart Association stupeň III nebo IV);
    2. Arytmie nebo poruchy vedení, které vyžadují lékařské ošetření. Poznámka: Mohou být zařazeni jedinci s lékem kontrolovanou fibrilací síní/flutterem síní a kardiostimulátorem kontrolovanou arytmií;
    3. Těžká/nestabilní angina pectoris, koronární/periferní bypass nebo infarkt myokardu; (Poznámka: Těžká angina pectoris je stupněm III nebo IV Kanadské kardiovaskulární společnosti)
    4. Cévní mozková příhoda nebo přechodná ischemická ataka, přechodná ischemie myokardu;
    5. Jakákoli jiná arteriální trombóza nebo embolická příhoda.
12. Závažná aktivní infekce během 2 týdnů před prvním podáním nebo systémová antiinfekční léčba trvající déle než 7 dní po intravenózním podání během 1 týdne před prvním podáním.
13. Toxicita způsobená předchozí protinádorovou terapií se nevrátila na úroveň CTCAE 5.0 ≤1 (s výjimkou toxicity, jako je alopecie, kde výzkumník nezjistil žádné riziko související s bezpečností).
14. Existuje aktivní tuberkulóza nebo intersticiální plicní onemocnění vyžadující léčbu.
15. Anamnéza alotransplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů.
16. HIV pozitivní nebo aktivní syfilisová infekce.
17. Máte aktivní hepatitidu B a C.
18. Těhotné nebo kojící ženy.
19. Obdrželi živou nebo atenuovanou vakcínu během 180 dnů před počátečním podáním studovaného léku (Poznámka: Inaktivovaná virová vakcína je povolena. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živé viry. Inaktivovaná vakcína COVID-19 je povolena, ale před prvním podáním je třeba ji 1 týden eluovat).
20. Jakékoli jiné onemocnění nebo stav klinického významu, o kterém se zkoušející domnívá, že může ovlivnit dodržování protokolu nebo podepsání informovaného souhlasu subjektem, nebo může být nevhodné pro účast v klinickém hodnocení.
21. Neschopnost nebo neochota sledovat výzkum a/nebo následné postupy uvedené v programu.