CART-BCMA/CS1 en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de mieloma múltiple en recaída o refractario después de al menos tres líneas de terapia previas, que incluyen:

  • Un inhibidor del proteosoma y un agente inmunomodulador solo o en combinación
  • Terapia dirigida anti-CD38 (grupo de diferenciación 38)
  • Los pacientes tratados previamente con terapia dirigida anti-BCMA pueden participar en el estudio. Los pacientes no deben tener antecedentes de CRS de grado > 3 o neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias (ICANS) de grado >= 3 con terapia previa anti-BCMA

• Los pacientes deben tener MM medible según lo definido por al menos uno de los siguientes criterios:

  • Proteína M sérica >= 0,5 g/dl (5 g/L)
  • Proteína M en orina >= 200 mg/24 h
  • Ensayo de cadenas ligeras libres (FLC) en suero: nivel de FLC involucrado >= 10 mg/dl (100 mg/l) siempre que la proporción de FLC en suero sea anormal
  • Plasmocitoma comprobado por biopsia
• Edad >= 18 años y =< 74 años
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1 x 10^9 células/L. Se permite el factor estimulante de colonias de granulocitos (dentro de los 30 días anteriores a la inscripción utilizando los criterios estándar de fase I para la función de los órganos)
• Plaquetas >= 50 x 10^9/L. Sin transfusión, se pueden usar factores de crecimiento para lograr los criterios de elegibilidad (dentro de los 30 días anteriores a la inscripción usando los criterios estándar de fase I para la función de los órganos)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (con o sin transfusión) (dentro de los 30 días previos a la inscripción utilizando los criterios estándar de fase I para la función de órganos)
• Aspartato y alanina aminotransferasas (AST, ALT) = < 2,5 x límite superior normal (ULN) (dentro de los 30 días anteriores a la inscripción utilizando los criterios estándar de fase I para la función de órganos)
• Bilirrubina total = < 2 x LSN (excepto pacientes con síndrome de Gilbert documentado) (dentro de los 30 días anteriores a la inscripción usando criterios estándar de fase I para función de órganos)
• Depuración de creatinina >= 30 ml/min (dentro de los 30 días anteriores a la inscripción utilizando criterios estándar de fase I para la función de órganos)
• Debe estar dispuesto y ser capaz de aceptar al menos un procedimiento de leucoféresis
• Debe estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Incapacidad para purificar >= 5 x 10^8 células enriquecidas con CD62L del producto de leucoaféresis
• Hipersensibilidad previamente conocida a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio; sensibilidad conocida a ciclofosfamida o fludarabina
• Recibió tratamiento sistémico para el mieloma múltiple, incluida la inmunoterapia, dentro de los 14 días anteriores al inicio de la administración de quimioterapia de eliminación de linfocitos dentro de este protocolo. De acuerdo con los ensayos actuales, los pacientes pueden recibir una terapia puente según el criterio del investigador principal del estudio.
• Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas
• Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción. Los pacientes que hayan recibido un trasplante autólogo durante las 12 semanas posteriores a la inscripción no serán excluidos y podrán participar en el ensayo.
• Posible requerimiento de corticosteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores simultáneos según el historial previo o haber recibido esteroides sistémicos en las últimas 2 semanas antes de la inscripción (se permiten esteroides tópicos o inhalados en dosis estándar)
• Seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otro estado de inmunodeficiencia congénita o adquirida, que aumentaría el riesgo de infecciones oportunistas y otras complicaciones durante la depleción de linfocitos inducida por quimioterapia. Si hay un resultado positivo en la prueba de enfermedades infecciosas que no se conocía previamente, el paciente será derivado a su médico de cabecera y/o especialista en enfermedades infecciosas.
• Seropositividad para hepatitis B o C con evidencia de daño hepático en curso, lo que aumentaría la probabilidad de toxicidad hepática por el régimen de quimioterapia para el agotamiento de linfocitos y los tratamientos de apoyo. Los pacientes con enfermedad seropositiva de hepatitis C pero con una carga viral de ácido ribonucleico (ARN) del virus hepático C (VHC) indetectable podrán participar en el ensayo. Los pacientes con seropositividad B en terapia antiviral podrán participar en el ensayo.
• Demencia o estado mental significativamente alterado que impediría la comprensión o la prestación del consentimiento informado y el cumplimiento de los requisitos de este protocolo.
• Compromiso del sistema nervioso central (SNC) clínicamente activo conocido. La evidencia previa de compromiso del SNC tratado con éxito no será una exclusión para la participación siempre que se considere bajo control en el momento de la inscripción en el estudio y no haya signos neurológicos de posible compromiso del SNC. Se puede usar una resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral tomada dentro de las 8 semanas posteriores al agotamiento de los linfocitos; de lo contrario, se debe realizar una resonancia magnética cerebral para confirmar la ausencia de afectación del SNC.
• Saturación de oxígeno de =< 92% en aire ambiente
• Una fracción de eyección del ventrículo izquierdo = < 45%
• Embarazo o lactancia. Las pacientes deben ser estériles quirúrgicamente o ser posmenopáusicas durante dos años o deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores. Todas las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa (suero/orina) en la selección y nuevamente dentro de los 14 días posteriores al inicio de la quimioterapia de reducción de linfocitos. La definición de anticoncepción eficaz se basará en el juicio de los investigadores del estudio. Los pacientes que están amamantando no están permitidos en este estudio.

• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 3 años con las siguientes excepciones:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida
  • Cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma dúctil de mama tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Cáncer de próstata con una puntuación de Gleason inferior a 6 con antígeno prostático específico indetectable durante 12 meses
  • Carcinoma urotelial no invasivo o carcinoma in situ adecuadamente tratado
  • Condiciones neoplásicas similares con una expectativa de supervivencia libre de enfermedad superior al 95 %