CART-BCMA/CS1 nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di mieloma multiplo recidivato o refrattario dopo almeno tre precedenti linee di terapia, tra cui:

  • Un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulatore da solo o in combinazione
  • Terapia diretta anti-CD38 (Cluster of Differentiation 38).
  • I pazienti precedentemente trattati con terapia diretta anti-BCMA sono ammessi allo studio. I pazienti non devono avere una storia di CRS di grado > 3 o di grado >= 3 di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) con precedente terapia anti-BCMA

• I pazienti devono avere MM misurabile come definito da almeno uno dei seguenti criteri:

  • Proteina M sierica >= 0,5 g/dl (5 g/L)
  • Proteina M urinaria >= 200 mg/24 h
  • Analisi delle catene leggere libere (FLC) sieriche: livello di FLC coinvolto >= 10 mg/dl (100 mg/l) a condizione che il rapporto FLC sierico sia anomalo
  • Un plasmocitoma confermato dalla biopsia
• Età >= 18 anni e =< 74 anni
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1 x 10^9 cellule/L. È consentito il fattore stimolante le colonie di granulociti (entro 30 giorni prima dell'arruolamento utilizzando i criteri standard di fase I per la funzione dell'organo)
• Piastrine >= 50 x 10^9/L. Senza trasfusioni, i fattori di crescita possono essere utilizzati per raggiungere i criteri di ammissibilità (entro 30 giorni prima dell'arruolamento utilizzando i criteri standard di fase I per la funzione dell'organo)
• Emoglobina >= 8 g/dL (con o senza trasfusione) (entro 30 giorni prima dell'arruolamento utilizzando i criteri standard di fase I per la funzione d'organo)
• Aspartato e alanina aminotransferasi (AST, ALT) = <2,5 x limite superiore della norma (ULN) (entro 30 giorni prima dell'arruolamento utilizzando i criteri standard di fase I per la funzione d'organo)
• Bilirubina totale = <2 x ULN (eccetto i pazienti con sindrome di Gilbert documentata) (entro 30 giorni prima dell'arruolamento utilizzando i criteri standard di fase I per la funzione d'organo)
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min (entro 30 giorni prima dell'arruolamento utilizzando i criteri standard di fase I per la funzione d'organo)
• Deve essere disposto e in grado di accettare almeno una procedura di leucaferesi
• Deve essere disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Incapacità di purificare >= 5 x 10^8 cellule arricchite di CD62L dal prodotto della leucaferesi
• Ipersensibilità precedentemente nota a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio; sensibilità nota alla ciclofosfamide o alla fludarabina
• - Ricevuto trattamento sistemico per il mieloma multiplo, inclusa l'immunoterapia, entro 14 giorni prima dell'inizio della somministrazione della chemioterapia di linfodeplezione nell'ambito di questo protocollo. Coerentemente con gli studi in corso, i pazienti possono altrimenti ricevere una terapia ponte a discrezione del ricercatore principale dello studio
• Pregresso trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
• Trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche entro 12 settimane prima dell'arruolamento. I pazienti che hanno ricevuto un trapianto autologo oltre le 12 settimane dall'arruolamento non saranno esclusi e potranno partecipare alla sperimentazione
• Potenziale requisito per corticosteroidi sistemici o farmaci immunosoppressori concomitanti in base alla storia precedente o all'aver ricevuto steroidi sistemici nelle ultime 2 settimane prima dell'arruolamento (sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica a dosi standard)
• Sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o altro stato di immunodeficienza congenita o acquisita, che aumenterebbe il rischio di infezioni opportunistiche e altre complicazioni durante la linfodeplezione indotta dalla chemioterapia. Se c'è un risultato positivo nel test per le malattie infettive che non era noto in precedenza, il paziente verrà indirizzato al proprio medico di base e/o specialista in malattie infettive
• Sieropositività all'epatite B o C con evidenza di danno epatico in corso, che aumenterebbe la probabilità di tossicità epatiche dal regime chemioterapico di linfodeplezione e dai trattamenti di supporto. Saranno ammessi allo studio pazienti con malattia sieropositiva per l'epatite C ma carica virale di acido ribonucleico (RNA) del virus epatico C (HCV) non rilevabile. Saranno ammessi allo studio pazienti con sieropositività B in terapia antivirale
• Demenza o stato mentale significativamente alterato che impedirebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato e il rispetto dei requisiti del presente protocollo
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attivo noto. Precedenti prove di coinvolgimento del SNC trattate con successo non costituiranno un'esclusione dalla partecipazione purché siano ritenute sotto controllo al momento dell'arruolamento nello studio e non vi siano segni neurologici di potenziale coinvolgimento del SNC. Può essere utilizzata una risonanza magnetica cerebrale (MRI) eseguita entro 8 settimane dalla linfodeplezione, altrimenti deve essere eseguita una risonanza magnetica cerebrale per confermare l'assenza di coinvolgimento del sistema nervoso centrale
• Saturazione di ossigeno di =< 92% in aria ambiente
• Una frazione di eiezione ventricolare sinistra =< 45%
• Gravidanza o allattamento. Le pazienti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili o essere in postmenopausa da due anni o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di trattamento e per i 6 mesi successivi. Tutte le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza negativo (siero/urina) allo screening e di nuovo entro 14 giorni dall'inizio della chemioterapia di linfodeplezione. La definizione di contraccezione efficace si baserà sul giudizio dei ricercatori dello studio. I pazienti che allattano al seno non sono ammessi a questo studio

• Storia di altri tumori maligni negli ultimi 3 anni con le seguenti eccezioni:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e nessuna malattia attiva nota
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia
  • Carcinoma duttile mammario adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
  • Cancro alla prostata con un punteggio di Gleason inferiore a 6 con antigene prostatico specifico non rilevabile per 12 mesi
  • Carcinoma uroteliale non invasivo adeguatamente trattato o carcinoma in situ
  • Condizioni neoplastiche simili con un'aspettativa di sopravvivenza libera da malattia superiore al 95%.