CART-BCMA/CS1 в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой

Критерии включения:

• Диагноз рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы после как минимум трех предшествующих линий терапии, включая:

  • Ингибитор протеасомы и иммуномодулирующий агент по отдельности или в комбинации
  • Анти-CD38 (кластер дифференцировки 38) направленная терапия
  • Пациенты, ранее получавшие направленную анти-BCMA терапию, допускаются к исследованию. Пациенты не должны иметь в анамнезе CRS > 3 степени или нейротоксичность, связанную с иммунными эффекторными клетками >= 3 степени (ICANS) при предшествующей терапии анти-BCMA.

• У пациентов должна быть поддающаяся измерению ММ, определяемая по крайней мере одним из следующих критериев:

  • Сывороточный М-белок >= 0,5 г/дл (5 г/л)
  • М-белок в моче >= 200 мг/24 ч
  • Анализ свободных легких цепей (СЛЦ) в сыворотке: вовлеченный уровень СЛЦ >= 10 мг/дл (100 мг/л) при условии, что соотношение СЛЦ в сыворотке ненормально
  • Подтвержденная биопсией плазмоцитома
• Возраст >= 18 лет и =< 74 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1 x 10^9 клеток/л. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор разрешен (в течение 30 дней до включения в исследование с использованием стандартных критериев фазы I функции органов)
• Тромбоциты >= 50 x 10^9/л. Без переливания факторы роста могут быть использованы для достижения критериев приемлемости (в течение 30 дней до регистрации с использованием стандартных критериев фазы I для функции органов)
• Гемоглобин >= 8 г/дл (с переливанием крови или без него) (в течение 30 дней до регистрации с использованием стандартных критериев фазы I функции органов)
• Аспартат- и аланинаминотрансферазы (АСТ, АЛТ) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (в течение 30 дней до включения в исследование с использованием стандартных критериев фазы I функции органов)
• Общий билирубин = < 2 x ULN (за исключением пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера) (в течение 30 дней до включения в исследование с использованием стандартных критериев фазы I функции органов)
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин (в течение 30 дней до включения в исследование с использованием стандартных критериев фазы I функции органов)
• Должен быть готов и способен принять хотя бы одну процедуру лейкафереза
• Должен быть готов и способен дать письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• Невозможность очистки >= 5 x 10^8 CD62L-обогащенных клеток от продукта лейкафереза
• Ранее известная гиперчувствительность к любому из агентов, использованных в этом исследовании; известная чувствительность к циклофосфамиду или флударабину
• Получал системное лечение множественной миеломы, включая иммунотерапию, в течение 14 дней до начала введения химиотерапии лимфодеплеции в рамках этого протокола. В соответствии с текущими исследованиями, в противном случае пациентам может быть назначена промежуточная терапия по усмотрению ведущего исследователя.
• Предшествующая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
• Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в течение 12 недель до включения в исследование. Пациенты, получившие аутологичный трансплантат в течение 12 недель после включения, не будут исключены и могут участвовать в исследовании.
• Потенциальная потребность в системных кортикостероидах или одновременных иммунодепрессантах на основании предшествующего анамнеза или при приеме системных стероидов в течение последних 2 недель до регистрации (разрешены ингаляционные или местные стероиды в стандартных дозах)
• Серопозитивность на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или другое состояние врожденного или приобретенного иммунодефицита, которое увеличивает риск оппортунистических инфекций и других осложнений во время лимфодеплеции, вызванной химиотерапией. Если есть положительный результат тестирования на инфекционное заболевание, о котором ранее не было известно, пациент будет направлен к своему лечащему врачу и/или специалисту по инфекционным заболеваниям.
• Серопозитивный гепатит B или C с признаками продолжающегося повреждения печени, что может увеличить вероятность печеночной токсичности от схемы химиотерапии лимфодеплеции и поддерживающего лечения. Пациенты с серопозитивным гепатитом С, но с неопределяемой вирусной нагрузкой рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса печени С (ВГС) будут допущены к участию в исследовании. Пациенты с серопозитивным статусом B на противовирусной терапии будут допущены к исследованию
• Деменция или значительно измененное психическое состояние, которые препятствуют пониманию или предоставлению информированного согласия и соблюдению требований настоящего протокола.
• Известное клинически активное поражение центральной нервной системы (ЦНС). Предыдущие доказательства успешного лечения поражения ЦНС не будут исключением для участия, если они считаются под контролем на момент включения в исследование и нет неврологических признаков потенциального поражения ЦНС. Можно использовать магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга, выполненную в течение 8 недель после лимфодеплеции, в противном случае необходимо выполнить МРТ головного мозга, чтобы подтвердить отсутствие поражения ЦНС.
• Насыщение кислородом =< 92% на комнатном воздухе
• Фракция выброса левого желудочка = < 45%
• Беременность или кормление грудью. Пациентки женского пола должны быть хирургически стерильны или находиться в постменопаузе в течение двух лет или должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после него. Все женщины с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность (сыворотка/моча) при скрининге и повторно в течение 14 дней после начала химиотерапии лимфодеплеции. Определение эффективной контрацепции будет основываться на мнении исследователей. Пациенты, кормящие грудью, не допускаются к участию в этом исследовании.

• Другие злокачественные новообразования в анамнезе за последние 3 года со следующими исключениями:

  • Злокачественное новообразование лечится с целью излечения и отсутствие известного активного заболевания
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная пластичная карцинома молочной железы без признаков заболевания
  • Рак предстательной железы с оценкой по шкале Глисона менее 6 с неопределяемым специфическим антигеном простаты в течение 12 месяцев.
  • Адекватно пролеченная уротелиальная неинвазивная карцинома или карцинома in situ
  • Аналогичные неопластические состояния с ожиданием более 95% безрецидивной выживаемости.