Un estudio abierto de fase 2 para evaluar la actividad de etavopivat en las velocidades de Doppler transcraneal en pacientes pediátricos con enfermedad de células falciformes que tienen un mayor riesgo de accidente cerebrovascular primario (HIBISCUS 3)

Criterios de inclusión:

1. El padre, tutor legal o representante legal del paciente ha proporcionado un consentimiento informado documentado y los pacientes han proporcionado un asentimiento apropiado para su edad.

   Edad:

2. 12 a 16 años de edad (inclusive) en el momento de la selección

   Tipo de participante y características de la enfermedad:

3. Diagnóstico confirmado de SCD

   • Documentación del genotipo SCD (HbSS, HbSβ0 -talasemia) basada en antecedentes previos de pruebas de laboratorio. No se requiere genotipado molecular. El genotipo SCD se puede determinar a partir de los resultados de la electroforesis de Hb, la cromatografía líquida de alta resolución o pruebas similares.

4. TAMMV mayor o igual a (≥) 170 cm/s en la ACI y/o ACM durante el Período de Selección y confirmado en 2 ocasiones y sin antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico primario, accidente isquémico transitorio o sistema nervioso central grave (SNC). ) vasculopatía en la angiografía por resonancia magnética (ARM). Esto incluye pacientes con cTCD (170-199 centímetros por segundo [cm/s]) o aTCD (≥ 200 cm/s). Los pacientes de la cohorte aTCD deben rechazar la terapia de transfusión.
5. Hb ≥ 6 gramos por decilitro (g/dL) y menor o igual a (≤) 9 g/dL en la selección

6. Para los participantes con aTCD y cTCD y que ya toman HU, la dosis de HU en miligramos por kilogramo (mg/kg) debe ser estable (no más de un cambio del 20 % en la dosificación excepto por cambios basados ​​en el peso) durante al menos 90 días antes de inicio del tratamiento del estudio sin necesidad anticipada de ajustes de dosis excepto por cambios basados ​​en el peso durante el estudio, en opinión del Investigador.

   Sexo y requisitos anticonceptivos

7. Pacientes que, si son mujeres y en edad fértil, utilizan métodos anticonceptivos aceptables y aceptan no donar óvulos desde el inicio del estudio hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, y que, si son hombres, están dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos aceptables y aceptar no donar esperma, desde el inicio del estudio hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

Condiciones médicas

1. Mujer que está amamantando o embarazada
2. Antecedentes de trastorno convulsivo
3. Accidente cerebrovascular manifiesto previo (un déficit neurológico focal de inicio agudo) por antecedentes o evidencia en la resonancia magnética de detección, antecedentes de ataque isquémico transitorio, déficit neurológico focal en el examen neurológico estandarizado o preocupación por un déficit neurológico moderado o grave (que podría deberse a un accidente cerebrovascular) basado en una evaluación positiva de "10 preguntas". Pacientes con vasculopatía grave del SNC significativa o sugestiva (es decir, moya moya) de grado 4 o superior según la lectura local de ARM.
4. Citopenias significativas (recuento absoluto de neutrófilos [RAN] < 1,5 × 10^3/microlitro (µL), plaquetas < 150 000/µL, reticulocitos < 80 000/µL)
5. Disfunción renal grave (tasa de filtración glomerular estimada en la visita de selección; calculada por el laboratorio local < 30 ml/min/1,73 m^2) o en diálisis crónica
6. Disfunción hepática caracterizada por alanina aminotransferasa (ALT) > 4 × límite superior normal (ULN) y/o bilirrubina directa > 3 × ULN

7. Pacientes con infecciones bacterianas, fúngicas, parasitarias o virales clínicamente significativas que requieren tratamiento sistémico o antecedentes de tales infecciones que conducen a un deterioro neurológico significativo:

   • Los pacientes con infecciones agudas bacterianas, fúngicas, parasitarias o virales que requieren terapia sistémica deben retrasar la selección/inscripción hasta que se haya completado la terapia activa.
   • Los pacientes con infecciones virales agudas (p. ej., enfermedad por coronavirus 2019 [COVID-19]) deben retrasar la detección/inscripción hasta que la infección aguda se haya resuelto.
   • Los pacientes inscritos en áreas donde la malaria es prevalente deben recibir profilaxis contra la malaria según la guía regional y los resultados de resistencia. Nota: Se permite la profilaxis de infecciones (ver restricciones de medicamentos concomitantes).
8. Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
9. Infección conocida por el virus de la hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B [HepBsAg] y anticuerpo central de la hepatitis B [HepBcAb] positivos.