Eine offene Phase-2-Studie zur Bewertung der Aktivität von Etavopivat auf transkranielle Doppler-Geschwindigkeiten bei pädiatrischen Patienten mit Sichelzellenanämie, bei denen ein erhöhtes Risiko für einen primären Schlaganfall besteht (HIBISCUS 3)

Einschlusskriterien:

1. Der Elternteil, Erziehungsberechtigte oder gesetzliche Vertreter des Patienten hat eine dokumentierte Einverständniserklärung abgegeben und der Patient hat eine altersgerechte Einwilligung erteilt

   Alter:

2. 12 bis 16 Jahre (einschließlich) zum Zeitpunkt des Screenings

   Art des Teilnehmers und Krankheitsmerkmale:

3. Bestätigte Diagnose von SCD

   • Dokumentation des SCD-Genotyps (HbSS, HbSβ0-Thalassämie) basierend auf früheren Labortests. Eine molekulare Genotypisierung ist nicht erforderlich. Der SCD-Genotyp kann anhand der Ergebnisse der Hb-Elektrophorese, der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie oder ähnlicher Tests bestimmt werden.

4. TAMMV größer oder gleich (≥) 170 cm/s im ICA und/oder MCA während des Screening-Zeitraums und zweimal bestätigt und ohne Vorgeschichte eines primären ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfalls, eines transitorischen ischämischen Anfalls oder einer schweren Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). ) Vaskulopathie in der Magnetresonanzangiographie (MRA). Dazu gehören Patienten mit cTCD (170–199 Zentimeter pro Sekunde [cm/s]) oder aTCD (≥ 200 cm/s). Patienten der aTCD-Kohorte müssen eine Transfusionstherapie ablehnen.
5. Hb ≥ 6 Gramm pro Deziliter (g/dl) und kleiner oder gleich (≤) 9 g/dl beim Screening

6. Für Teilnehmer mit aTCD und cTCD, die bereits HU einnehmen, muss die HU-Dosis in Milligramm pro Kilogramm (mg/kg) mindestens 90 Tage vor der Einnahme stabil sein (nicht mehr als eine 20-prozentige Änderung der Dosierung, außer bei gewichtsabhängigen Änderungen). Beginn der Studienbehandlung, ohne dass nach Ansicht des Prüfarztes eine Dosisanpassung erforderlich ist, mit Ausnahme gewichtsbedingter Veränderungen während der Studie.

   Anforderungen an Sex und Verhütungsmittel

7. Patienten, die, wenn sie weiblich und im gebärfähigen Alter sind, akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anwenden und sich damit einverstanden erklären, ab Studienbeginn bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen zu spenden, und die, wenn sie männlich sind, bereit sind, akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden und stimmen zu, vom Beginn der Studie bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.

Ausschlusskriterien:

Krankheiten

1. Frau, die stillt oder schwanger ist
2. Vorgeschichte einer Anfallserkrankung
3. Früherer offenkundiger Schlaganfall (ein fokales neurologisches Defizit mit akutem Beginn) anhand der Anamnese oder Anzeichen im MRT-Screening, Vorgeschichte eines transitorischen ischämischen Anfalls, fokales neurologisches Defizit bei einer standardisierten neurologischen Untersuchung oder Bedenken hinsichtlich eines mittelschweren oder schweren neurologischen Defizits (das auf einen Schlaganfall zurückzuführen sein könnte) basierend auf einem positiven „10-Fragen“-Screening. Patienten mit signifikanter oder vermuteter schwerer ZNS-Vaskulopathie (z. B. Moya Moya) vom Grad 4 oder höher, basierend auf der lokalen MRA-Messung.
4. Signifikante Zytopenien (absolute Neutrophilenzahl [ANC] < 1,5 × 10^3/Mikroliter (µL), Blutplättchen < 150.000/µL, Retikulozyten < 80.000/µL)
5. Schwere Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate beim Screening-Besuch; vom örtlichen Labor berechnet < 30 ml/min/1,73). m^2) oder auf chronischer Dialyse
6. Leberfunktionsstörung, gekennzeichnet durch Alaninaminotransferase (ALT) > 4 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) und/oder direktes Bilirubin > 3 × ULN

7. Patienten mit klinisch signifikanter bakterieller, pilzlicher, parasitärer oder viraler Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, oder mit solchen Infektionen in der Vorgeschichte, die zu erheblichen neurologischen Beeinträchtigungen führen:

   • Patienten mit akuten bakteriellen, pilzlichen, parasitären oder viralen Infektionen, die eine systemische Therapie erfordern, sollten das Screening/die Aufnahme verschieben, bis die aktive Therapie abgeschlossen ist.
   • Patienten mit akuten Virusinfektionen (z. B. Coronavirus-Krankheit 2019 [COVID-19]) sollten das Screening/die Aufnahme verschieben, bis die akute Infektion abgeklungen ist.
   • Patienten, die in Gebieten aufgenommen werden, in denen Malaria vorherrscht, müssen eine Malariaprophylaxe erhalten, die auf regionalen Leitlinien und Resistenzergebnissen basiert. Hinweis: Eine Infektionsprophylaxe ist zulässig (siehe Einschränkungen bei Begleitmedikation).
8. Bekannte Positivität gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
9. Bekannte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HepBsAg] und Hepatitis-B-Kernantikörper [HepBcAb] positiv.