Un estudio de IMM47 en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años en el momento de la firma del ICF.
2. Con una expectativa de vida esperada de ≥ 12 semanas.
3. Con un puntaje de estado de rendimiento ECOG de 0-1.
4. Para la fase Ia, los sujetos diagnosticados histológica o citológicamente con tumores sólidos avanzados (preferidos pero no limitados a cánceres de ovario, esófago, mama, pulmón, colorrectal, hepatocelular, pancreático, urotelial, de próstata y de cabeza y cuello) que han fracasado con los tratamientos estándar previos o no el tratamiento estándar está disponible.

5. Los intervalos para interrumpir la última terapia antitumoral antes de la primera dosis del producto en investigación son los siguientes: Los sujetos que recibieron previamente agentes quimioterapéuticos deben haber interrumpido el medicamento durante más de 3 semanas.

   Los sujetos que recibieron previamente terapia dirigida de moléculas pequeñas deben haber interrumpido el tratamiento durante más de 2 semanas o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo).

   Sujetos que recibieron previamente anticuerpos monoclonales (p. Anticuerpo CD20, anticuerpo PD-1/PD-L1) debe haber suspendido el tratamiento durante más de 4 semanas.

   Los sujetos que previamente se sometieron a radioterapia paliativa deben haber interrumpido el tratamiento durante más de 4 semanas.

6. Con funciones orgánicas y hematopoyéticas adecuadas:

   Recuento de neutrófilos ≥1,5 × 109/L. (sin terapia de factor de crecimiento dentro de las 4 semanas anteriores a la selección).

   Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L; para sujetos con CHC, recuento de plaquetas ≥75 × 109/L Hemoglobina ≥ 90 g/L (los sujetos pueden recibir una transfusión >2 semanas antes de la selección, pero no deben depender de la transfusión).

   Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (o ≤ 3,0 × ULN si el sujeto tiene antecedentes documentados de síndrome de Gilbert o metástasis hepáticas).

   Tanto la aspartato transaminasa (AST) como la alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (o tanto AST como ALT ≤ 5,0 × ULN si el sujeto tiene antecedentes documentados de metástasis hepática).

   Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 × ULN, o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × ULN.

   Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%. Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (ecuación de Cockcroft y Gault) si la creatinina sérica es >1,5 LSN. Se pueden permitir valores de depuración de creatinina calculados más bajos a discreción del investigador y en consulta con el monitor médico y el patrocinador.

7. Los eventos adversos asociados con terapias antitumorales anteriores deberían haberse recuperado a ≤ Grado 1 (CTCAE versión 5.0) (excepto las toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad, como alopecia, pigmentación de la piel y otras anomalías clínicamente no significativas).

8. Las mujeres (según el sexo asignado al nacer) en edad fértil deben dar negativo en la prueba de embarazo en suero durante el período de selección antes de recibir la primera administración de IMM47; cualquier mujer en edad fértil debe aceptar tomar medidas anticonceptivas eficaces durante todo el estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del producto en investigación. Se considera que un sujeto tiene potencial reproductivo si es biológicamente capaz de tener hijos y tiene una vida sexual heterosexual. Se considera que las mujeres que cumplen al menos uno de los siguientes criterios no tienen capacidad para procrear:

   Se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral Confirmada médicamente con insuficiencia ovárica Confirmada médicamente como posmenopáusica (la menstruación se ha detenido durante 12 meses consecutivos no por motivos patológicos o fisiológicos)

   Las formas aceptables de anticoncepción para las mujeres son:

   No debe tener relaciones sexuales ni contacto genital con una pareja masculina, ni usar un método anticonceptivo durante la participación en el estudio y durante los 6 meses de la última dosis del producto en investigación.

   Debe aceptar usar una forma de anticoncepción, incluida la esterilización, píldoras anticonceptivas hormonales que contienen estrógeno y progestágeno combinados o un dispositivo intravaginal, transdérmico o intrauterino.

   Sistema intrauterino liberador de hormonas. Oclusión tubárica bilateral (procedimiento quirúrgico que consiste en bloquear cortando, quemando o extirpando secciones, o colocando grapas de las trompas de Falopio para evitar que el óvulo [óvulo] sea fecundado).

   Una pareja vasectomizada (procedimiento quirúrgico que consiste en cortar y sellar los conductos que se utilizan para transportar el semen desde los testículos hasta el pene, provocando así la infertilidad).

   Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil son elegibles para participar si aceptan UNO de los siguientes durante la duración del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio:

   Se abstienen de tener relaciones sexuales entre el pene y la vagina como su estilo de vida habitual y preferido (abstinencia a largo plazo y persistente) y aceptan permanecer abstinentes.

   Estar de acuerdo en usar un condón masculino y hacer que su pareja use un método anticonceptivo con una tasa de falla de <1 % por año, como se describe a continuación, cuando tenga relaciones sexuales peneanas-vaginales con una WOCBP que actualmente no esté embarazada.

   Además, los sujetos masculinos deben abstenerse de donar esperma durante la duración del estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.

   Los sujetos masculinos con una pareja embarazada o en período de lactancia deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales entre el pene y la vagina o usar un condón masculino durante cada episodio de penetración del pene durante la duración del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

9. Sujetos que firman voluntariamente el formulario de consentimiento informado, entienden el estudio y están dispuestos a cumplir con el protocolo, y pueden completar todos los procedimientos del ensayo.
10. Al menos una lesión tumoral medible o evaluable. Para tumor sólido: la lesión medible según RECIST versión 1.1 se define como lesiones tumorales ≥10 mm en el diámetro más largo o nódulo patológico ≥ 15 mm en el eje corto.
11. Tanto para la fase Ia como para la Ib, los sujetos deben aceptar proporcionar muestras de tejido tumoral archivadas para que el laboratorio central evalúe la expresión de CD24 IHC. En el entorno donde el material de archivo no está disponible o no es adecuado para su uso (p. ej., sujetos diagnosticados recientemente o diagnosticados con aspiración con aguja fina), el sujeto debe dar su consentimiento y someterse a una biopsia de tumor fresco (biopsia con riesgo aceptable a juicio del investigador). El requisito de una biopsia fresca recolectada de un sujeto determinado podría no aplicarse después de la discusión con el Patrocinador, si los tejidos del tumor no son accesibles de manera segura según lo determine el Investigador, o si las biopsias del tumor deben obtenerse de sitios que requieren procedimientos de riesgo significativo.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos que recibieron previamente terapia dirigida a CD24.
2. Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas u otros trasplantes de órganos.
3. Sujetos con metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) y linfoma primario del SNC (los sujetos con lesiones estables del SNC tratadas que no reciben tratamiento con corticosteroides durante al menos 3 semanas no se consideran activos).
4. Sujetos que necesitan terapia de citorreducción inmediata.

5. Enfermedad o condiciones médicas significativas, según lo evaluado por los investigadores y el patrocinador, que aumentarían sustancialmente la relación riesgo-beneficio de participar en el estudio. Esto incluye pero no se limita a:

   Hipertensión no controlada (PA sistólica > 160 mmHg o PA diastólica > 90 mmHg), hipertensión pulmonar o angina inestable.

   Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la New York Heart Association (NYHA). Antecedentes de infarto de miocardio, cirugía de derivación o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la primera dosis del producto en investigación.

   Arritmia grave que requiera tratamiento (excepto fibrilación auricular o taquicardia supraventricular paroxística que, a juicio de los investigadores, no afectan al estudio).

   Intervalo QTc > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres (fórmula de Fridericia).

   Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) o accidente isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores a la primera dosis del producto en investigación.

   Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) concurrente (excepto neumonía intersticial locorregional inducida por radioterapia), enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, insuficiencia pulmonar grave.

   Enfermedades que pueden causar sangrado o perforación gastrointestinal. Trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos conocidos Diabetes mellitus no controlada. Derrames toracoabdominales o pericárdicos que no se pueden controlar con punción y drenaje y requieren drenaje repetido o con síntomas significativos.

   Historial de enfermedad hepática, incluyendo cirrosis, enfermedad hepática alcohólica, etc.

6. Condición médica concurrente que requiere corticosteroides sistémicos (dosis diaria de prednisona > 10 mg o dosis equivalente) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación o durante el estudio, u otros medicamentos inmunosupresores, pero sin incluir los corticoides locorregionales por vía intranasal, inhalada u otras vías de administración, o terapia sistémica con corticoides a dosis fisiológicas.

7. Infección activa conocida, incluida la hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos).

   Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles.

   Los sujetos positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

   Sujetos con infección por VIH y recuentos de células T CD4+ (CD4+) < 350 células/μL; o con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), que define infecciones oportunistas en los últimos 12 meses; o con infecciones oportunistas no controladas; o tener una carga viral del VIH >400 copias/mL.

8. Sujetos con infecciones activas graves no controlables (como septicemia, bacteriemia o viremia).
9. Sujetos que recibieron la vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del producto en investigación, o que planean recibir la vacuna atenuada durante el estudio.
10. Sujetos que se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis o planean someterse a una cirugía mayor en los 3 meses posteriores a recibir el fármaco en investigación (excluyendo cateterismo, catéter central insertado periféricamente, etc.).
11. Mujeres que tengan una prueba de embarazo en suero positiva o que estén lactando o planeando quedar embarazadas durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del producto en investigación.
12. Recibió terapia en investigación o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
13. Antecedentes de enfermedad psiquiátrica o abuso de sustancias que probablemente interfieran con la capacidad de cumplir con los requisitos del protocolo o dar consentimiento informado