Исследование IMM47 у субъектов с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания МКФ.
2. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
3. С оценкой функционального статуса ECOG 0-1.
4. Для фазы Ia субъекты с гистологически или цитологически диагностированными солидными опухолями поздних стадий (предпочтительны, но не ограничиваясь раком яичников, пищевода, молочной железы, легких, колоректального, гепатоцеллюлярного рака, рака поджелудочной железы, уротелия, предстательной железы и головы и шеи), которые не дали результатов от предыдущих стандартных методов лечения или не имели возможно стандартное лечение.

5. Интервалы для прекращения последней противоопухолевой терапии перед введением первой дозы исследуемого продукта должны быть следующими. Субъекты, ранее получавшие химиотерапевтические средства, должны были прекратить прием препарата на срок более 3 недель.

   Субъекты, которые ранее получали низкомолекулярную таргетную терапию, должны были прекратить лечение более чем на 2 недели или на 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше).

   Субъекты, ранее получавшие моноклональные антитела (например, антитела CD20, антитела PD-1/PD-L1) должны были прекратить лечение более чем на 4 недели.

   Субъекты, которые ранее подвергались паллиативной лучевой терапии, должны были прекратить лечение более чем на 4 недели.

6. С подходящими органными и кроветворными функциями:

   Количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л. (отсутствие терапии факторами роста в течение 4 недель до скрининга).

   Количество тромбоцитов ≥100 × 109/л; для субъектов с ГЦК: количество тромбоцитов ≥75 × 109/л; гемоглобин ≥ 90 г/л (субъектам могут быть проведены переливания крови >2 недель до скрининга, но они не должны зависеть от переливания крови).

   Общий билирубин (ТБИЛ) ≤ 1,5 × ВГН (или ≤ 3,0 × ВГН, если у субъекта есть документально подтвержденный анамнез синдрома Жильбера или метастазов в печени).

   И аспартатаминотрансфераза (АСТ), и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (или и АСТ, и АЛТ ≤ 5,0 × ВГН, если у субъекта есть документально подтвержденные метастазы в печени в анамнезе).

   Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​× ВГН или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН.

   Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН или клиренс креатинина (КК) ≥ 40 мл/мин (уравнение Кокрофта и Голта), если креатинин сыворотки >1,5 ВГН. Более низкие расчетные значения клиренса креатинина могут быть разрешены по усмотрению исследователя и после консультации с медицинским наблюдателем и спонсором.

7. Нежелательные явления, связанные с предыдущей противоопухолевой терапией, должны были снизиться до ≤ степени 1 (CTCAE версии 5.0) (за исключением токсичности, не считающейся угрозой безопасности, такой как алопеция, пигментация кожи и другие неклинически значимые отклонения).

8. Субъекты женского пола (в зависимости от пола, назначенного при рождении) детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение периода скрининга перед первым введением IMM47; любая женщина детородного возраста должна согласиться принимать эффективные меры контрацепции в течение всего исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого продукта. Субъект считается имеющим детородный потенциал, если он/она биологически способен иметь детей и ведет гетеросексуальную половую жизнь. Субъекты женского пола, отвечающие хотя бы одному из следующих критериев, считаются неспособными к деторождению:

   Была перенесена гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия Медицински подтверждена недостаточность яичников Медицински подтверждена постменопауза (менструация прекратилась в течение 12 месяцев подряд не по патологическим или физиологическим причинам)

   Приемлемыми формами контрацепции для женщин являются:

   Не следует вступать в половые сношения или генитальный контакт с партнером-мужчиной или использовать метод контроля над рождаемостью в течение всего периода участия в исследовании и в течение 6 месяцев последней дозы исследуемого продукта.

   Должен согласиться на использование одной из форм контрацепции, включая стерилизацию, комбинированные эстрогены и прогестагены, содержащие гормональные противозачаточные таблетки или интравагинальные, трансдермальные или внутриматочные средства.

   Внутриматочная гормоно-рилизинговая система. Двусторонняя окклюзия маточных труб (хирургическая процедура, которая включает блокировку путем разрезания, сжигания или удаления участков или наложения зажимов на фаллопиевы трубы для предотвращения оплодотворения яйцеклетки [яйцеклетки]).

   Вазэктомия партнера (хирургическая процедура, которая включает разрезание и запечатывание трубок, используемых для транспортировки спермы от яичек к половому члену, что приводит к бесплодию).

   Субъекты мужского пола с партнершами женского пола детородного возраста имеют право на участие, если они согласны на ОДНО из следующего на время исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата:

   Воздерживаются от полового акта и вагинального полового акта как своего обычного и предпочтительного образа жизни (воздержание на долгосрочной и постоянной основе) и соглашаются оставаться воздержанными.

   Согласитесь использовать мужской презерватив и предложите своему партнеру использовать метод контрацепции с частотой неудач <1% в год, как описано ниже, при половом вагинальном половом акте с женщиной-женщиной, которая в данный момент не беременна.

   Кроме того, субъекты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы на время исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

   Субъекты мужского пола, имеющие беременную или кормящую грудью партнершу, должны согласиться воздерживаться от полового акта и вагинального полового акта или использовать мужской презерватив во время каждого эпизода проникновения полового члена на протяжении всего исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

9. Субъекты, которые добровольно подписали форму информированного согласия, понимают суть исследования, готовы соблюдать протокол и могут выполнить все процедуры исследования.
10. По крайней мере одно измеримое или оцениваемое опухолевое поражение. Для солидной опухоли: поддающееся измерению поражение в соответствии с RECIST версии 1.1 определяется как опухолевое поражение ≥10 мм в наибольшем диаметре или патологический узел ≥15 мм по короткой оси.
11. Как для фазы Ia, так и для фазы Ib субъекты должны согласиться предоставить архивные образцы опухолевой ткани для оценки экспрессии CD24 IHC центральной лабораторией. В условиях, когда архивный материал недоступен или непригоден для использования (например, у недавно диагностированных субъектов или у субъектов с диагнозом тонкоигольная аспирация), субъект должен дать согласие и пройти биопсию свежей опухоли (биопсия с приемлемым риском, по оценке исследователя). Требование о свежей биопсии, взятой у данного субъекта, может быть отменено после обсуждения со Спонсором, если ткани опухоли не являются безопасным доступом, как это определено Исследователем, или биопсии опухоли должны быть получены из мест, которые требуют процедур со значительным риском.

Критерий исключения:

1. Субъекты, ранее получавшие таргетную терапию против CD24.
2. Предшествующая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или трансплантация других органов.
3. Субъекты с активными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) и первичной лимфомой ЦНС (субъекты со стабильными пролеченными поражениями ЦНС, которые не принимают кортикостероидную терапию в течение как минимум 3 недель, не считаются активными).
4. Субъекты, нуждающиеся в немедленной циторедукционной терапии.

5. Серьезное заболевание или состояние, по оценке Исследователей и Спонсора, которое может существенно увеличить соотношение риска и пользы от участия в исследовании. Это включает, но не ограничивается:

   Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД > 160 мм рт. ст. или диастолическое АД > 90 мм рт. ст.), легочная гипертензия или нестабильная стенокардия.

   Застойная сердечная недостаточность степени II или выше Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). История инфаркта миокарда, операции шунтирования или установки стента в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого продукта.

   Тяжелая аритмия, требующая лечения (за исключением мерцательной аритмии или пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, которые, по мнению исследователей, не влияют на исследование).

   Интервал QTc > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин (формула Фридерисии).

   История нарушения мозгового кровообращения (CVA) или транзиторной ишемической атаки (TIA) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого продукта.

   Сопутствующая интерстициальная болезнь легких (ИЗЛ) (за исключением индуцированной лучевой терапией локорегионарной интерстициальной пневмонии), тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, тяжелая легочная недостаточность.

   Заболевания, которые могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение или перфорацию. Известные наследственные или приобретенные нарушения свертываемости крови Неконтролируемый сахарный диабет. Торакоабдоминальные или перикардиальные выпоты, которые не могут контролироваться пункцией и дренированием и требуют повторного дренирования или сопровождаются выраженными симптомами.

   Заболевания печени в анамнезе, в том числе цирроз, алкогольная болезнь печени и др.

6. Сопутствующее заболевание, требующее системных кортикостероидов (суточная доза преднизолона > 10 мг или эквивалентная доза) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого продукта или во время исследования, или других иммуносупрессивных препаратов, но не включая местно-регионарные кортикостероиды интраназально, ингаляционно или другими путями введения или системной терапии кортикостероидами в физиологических дозах.

7. Известная активная инфекция, включая гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg)), гепатит C или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2).

   Субъекты с прошлой или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) подходят.

   Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.

   Субъекты с ВИЧ-инфекцией и числом CD4+ Т-клеток (CD4+) <350 клеток/мкл; или при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД) - определение оппортунистических инфекций в течение последних 12 месяцев; или при неконтролируемых оппортунистических инфекциях; или имеют вирусную нагрузку ВИЧ > 400 копий/мл.

8. Субъекты с неконтролируемыми тяжелыми активными инфекциями (такими как септицемия, бактериемия или виремия).
9. Субъекты, которые получили живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до первой дозы исследуемого продукта или планируют получить аттенуированную вакцину во время исследования.
10. Субъекты, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель до введения первой дозы или планирующие провести серьезную операцию через 3 месяца после получения исследуемого препарата (за исключением катетеризации, периферического введения центрального катетера и т. д.).
11. Женщины с положительным сывороточным тестом на беременность, кормящие или планирующие забеременеть во время исследования или в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого продукта.
12. Получали исследуемую терапию или использовали исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
13. История психического заболевания или злоупотребления психоактивными веществами, которые могут помешать возможности соблюдать требования протокола или давать информированное согласие