Um estudo do IMM47 em indivíduos com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do TCLE.
2. Com uma expectativa de vida esperada de ≥ 12 semanas.
3. Com uma pontuação de status de desempenho ECOG de 0-1.
4. Para a fase Ia, indivíduos diagnosticados histologicamente ou citologicamente com tumores sólidos avançados (preferenciais, mas não limitados a câncer de ovário, esôfago, mama, pulmão, colorretal, hepatocelular, pancreático, urotelial, próstata e cabeça e pescoço) que falharam em tratamentos padrão anteriores ou não tratamento padrão está disponível.

5. Os intervalos para descontinuação da última terapia antitumoral antes da primeira dose do produto experimental são exigidos da seguinte forma. Sujeitos que receberam quimioterápicos anteriormente devem ter descontinuado o medicamento por mais de 3 semanas.

   Indivíduos que receberam anteriormente terapia direcionada de moléculas pequenas devem ter descontinuado o tratamento por mais de 2 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo).

   Indivíduos que receberam anteriormente anticorpos monoclonais (ex. anticorpo CD20, anticorpo PD-1/PD-L1) deve ter descontinuado o tratamento por mais de 4 semanas.

   Indivíduos que foram previamente submetidos à radioterapia paliativa devem ter descontinuado o tratamento por mais de 4 semanas.

6. Com órgão adequado e funções hematopoiéticas:

   Contagem de neutrófilos ≥1,5 × 109/L. (sem terapia de fator de crescimento dentro de 4 semanas antes da triagem).

   Contagem de plaquetas ≥100 × 109/L; para indivíduos com CHC, contagem de plaquetas ≥75 ×109 /L Hemoglobina ≥ 90 g/L (os indivíduos podem ser transfundidos >2 semanas antes da triagem, mas não devem ser dependentes de transfusão).

   Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN (ou ≤ 3,0 × LSN se o indivíduo tiver um histórico documentado de síndrome de Gilbert ou metástases hepáticas).

   Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (ou AST e ALT ≤ 5,0 × ULN se o indivíduo tiver um histórico documentado de metástases hepáticas).

   Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​× LSN, ou tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN.

   Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%. Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (equação de Cockcroft e Gault) se creatinina sérica >1,5 LSN. Valores de depuração de creatinina calculados mais baixos podem ser permitidos a critério do investigador e em consulta com o monitor médico e patrocinador

7. Os eventos adversos associados a terapias antitumorais anteriores devem ter recuperado para ≤ Grau 1 (CTCAE versão 5.0) (exceto para toxicidades não consideradas um risco de segurança, como alopecia, pigmentação da pele e outras anormalidades não clinicamente significativas).

8. Indivíduos do sexo feminino (com base no sexo atribuído no nascimento) com potencial para engravidar devem ter teste negativo para teste de gravidez no soro durante o período de triagem antes de receber a primeira administração de IMM47; qualquer participante do sexo feminino com potencial para engravidar deve concordar em tomar medidas contraceptivas eficazes durante todo o estudo e dentro de 6 meses após a última dose do produto experimental. Considera-se que um sujeito tem potencial para engravidar se for biologicamente capaz de ter filhos e tiver uma vida sexual heterossexual. Indivíduos do sexo feminino que atendem a pelo menos um dos seguintes critérios são considerados sem potencial para engravidar:

   Foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral Confirmado clinicamente com insuficiência ovariana Confirmado clinicamente como pós-menopausa (a menstruação parou por 12 meses consecutivos não por razões patológicas ou fisiológicas)

   Formas aceitáveis ​​de contracepção para mulheres são:

   Não deve ter relações sexuais ou contato genital com um parceiro do sexo masculino, ou usar um método de controle de natalidade durante a participação no estudo e por 6 meses da última dose do produto sob investigação.

   Deve concordar em usar uma forma de contracepção, incluindo esterilização, estrogênio combinado e progestogênio contendo pílulas anticoncepcionais hormonais ou um dispositivo intravaginal, transdérmico ou intrauterino.

   Sistema intra-uterino de liberação de hormônios. Oclusão tubária bilateral (procedimento cirúrgico que envolve bloqueio por corte, queima ou remoção de seções, ou colocação de clipes das trompas de falópio para evitar que o óvulo seja fertilizado).

   Um parceiro vasectomizado (procedimento cirúrgico que envolve cortar e selar os tubos usados ​​para transportar o sêmen dos testículos para o pênis, causando infertilidade).

   Indivíduos do sexo masculino com parceiras em idade fértil são elegíveis para participar se concordarem com UM dos seguintes durante o estudo e até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo:

   Estão abstinentes de relações sexuais penianas como seu estilo de vida habitual e preferido (abstinência a longo prazo e persistente) e concordam em permanecer abstinentes.

   Concordar em usar um preservativo masculino e fazer com que seu parceiro use um método contraceptivo com uma taxa de falha de <1% ao ano, conforme descrito abaixo, ao ter relação peniana-vaginal com uma WOCBP que não esteja grávida no momento.

   Além disso, os indivíduos do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante o estudo e por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.

   Indivíduos do sexo masculino com uma parceira grávida ou lactante devem concordar em permanecer abstinentes de relação sexual peniana-vaginal ou usar um preservativo masculino durante cada episódio de penetração peniana durante o estudo e até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.

9. Indivíduos que assinam voluntariamente o formulário de consentimento informado, entendem o estudo e estão dispostos a cumprir o protocolo e são capazes de concluir todos os procedimentos do estudo.
10. Pelo menos uma lesão tumoral mensurável ou avaliável. Para tumor sólido: Lesão mensurável de acordo com RECIST versão 1.1 é definida como lesões tumorais ≥10 mm no diâmetro mais longo ou nódulo patológico ≥ 15 mm no eixo curto.
11. Tanto para a fase Ia quanto para a Ib, os indivíduos devem concordar em fornecer amostras arquivadas de tecido tumoral para avaliação da expressão de CD24 IHC pelo laboratório central. No ambiente em que o material de arquivo não está disponível ou é inadequado para uso (por exemplo, indivíduos diagnosticados recentemente ou diagnosticados com aspiração por agulha fina), o indivíduo deve consentir e passar por uma nova biópsia do tumor (biópsia com risco aceitável, conforme julgado pelo investigador). A exigência de biópsia recente coletada de um determinado indivíduo pode ser dispensada após a discussão com o Patrocinador, se os tecidos do tumor não estiverem acessíveis com segurança conforme determinado pelo Investigador, ou se as biópsias do tumor tiverem que ser obtidas de locais que exijam procedimentos de risco significativo.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos que receberam anteriormente terapia direcionada para CD24.
2. Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas ou outros transplantes de órgãos.
3. Indivíduos com metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) e linfoma primário do SNC (indivíduos com lesões estáveis ​​do SNC tratadas que estão sem terapia com corticosteroides por pelo menos 3 semanas não são considerados ativos).
4. Indivíduos que necessitam de terapia de citorredução imediata.

5. Doenças ou condições médicas significativas, conforme avaliadas pelos Investigadores e pelo Patrocinador, que aumentariam substancialmente a relação risco-benefício da participação no estudo. Isso inclui, mas não está limitado a:

   Hipertensão não controlada (PA sistólica > 160 mmHg ou PA diastólica > 90 mmHg), hipertensão pulmonar ou angina instável.

   Insuficiência cardíaca congestiva Grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA). História de infarto do miocárdio, ou cirurgia de bypass ou colocação de stent dentro de 6 meses antes da primeira dose do produto sob investigação.

   Arritmia grave que requer tratamento (exceto para fibrilação atrial ou taquicardia paroxística supraventricular que, de acordo com o julgamento dos investigadores, não afetam o estudo).

   Intervalo QTc > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres (Fórmula de Fridericia).

   Histórico de acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores à primeira dose do produto experimental.

   Doença pulmonar intersticial (DPI) concomitante (exceto pneumonia intersticial loco-regional induzida por radioterapia), doença pulmonar obstrutiva crônica grave, insuficiência pulmonar grave.

   Doenças que podem causar sangramento ou perfuração gastrointestinal. Distúrbios hemorrágicos hereditários ou adquiridos conhecidos Diabetes mellitus não controlado. Derrames toracoabdominais ou pericárdicos que não podem ser controlados por punção e drenagem e requerem drenagem repetida ou com sintomas significativos.

   História de doença hepática, incluindo cirrose, doença hepática alcoólica, etc.

6. Condição médica concomitante que exija corticosteroides sistêmicos (dose diária de prednisona > 10 mg ou dose equivalente) até 7 dias antes da primeira dose do produto experimental ou durante o estudo, ou outros medicamentos imunossupressores, mas não incluindo corticoides loco-regionais por via intranasal, inalatória ou outras vias de administração, ou terapia sistêmica com corticóides em dose fisiológica.

7. Infecção ativa conhecida, incluindo hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos).

   Indivíduos com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis.

   Indivíduos positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

   Indivíduos com infecção por HIV e contagens de células T CD4+ (CD4+) < 350 células/μL; ou com síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) - definindo infecções oportunistas nos últimos 12 meses; ou com infecções oportunistas descontroladas; ou tem uma carga viral de HIV >400 cópias/mL.

8. Indivíduos com infecções ativas graves incontroláveis ​​(como septicemia, bacteremia ou viremia).
9. Indivíduos que receberam vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do produto experimental ou planejam receber vacina atenuada durante o estudo.
10. Indivíduos que foram submetidos a uma cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose ou planejam passar por uma cirurgia de grande porte em 3 meses após receberem o medicamento experimental (excluindo cateterismo, cateter central de inserção periférica, etc.).
11. Mulheres com teste de gravidez sérico positivo ou que estejam amamentando ou planejando engravidar durante o estudo ou dentro de 6 meses após a última dose do produto experimental.
12. Recebeu terapia experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
13. Histórico de doença psiquiátrica ou abuso de substâncias que possam interferir na capacidade de cumprir os requisitos do protocolo ou dar consentimento informado