Uno studio di IMM47 in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
2. Con un'aspettativa di vita prevista di ≥ 12 settimane.
3. Con un punteggio sullo stato delle prestazioni ECOG di 0-1.
4. Per la fase Ia, soggetti con diagnosi istologica o citologica di tumori solidi avanzati (preferiti ma non limitati a tumori ovarici, esofagei, mammari, polmonari, colorettali, epatocellulari, pancreatici, uroteliali, prostatici e della testa e del collo) che non hanno risposto a precedenti trattamenti standard o non hanno è disponibile un trattamento standard.

5. Gli intervalli per l'interruzione dell'ultima terapia antitumorale prima della prima dose del prodotto sperimentale sono richiesti come segue I soggetti che hanno precedentemente ricevuto agenti chemioterapici devono aver interrotto il farmaco per più di 3 settimane.

   I soggetti che hanno ricevuto in precedenza una terapia mirata a piccole molecole devono aver interrotto il trattamento per più di 2 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo).

   Soggetti che hanno ricevuto in precedenza anticorpi monoclonali (es. anticorpo CD20, anticorpo PD-1/PD-L1) deve aver interrotto il trattamento per più di 4 settimane.

   I soggetti precedentemente sottoposti a radioterapia palliativa devono aver interrotto il trattamento per più di 4 settimane.

6. Con organi adeguati e funzioni ematopoietiche:

   Conta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L. (nessuna terapia con fattore di crescita nelle 4 settimane precedenti lo screening).

   Conta piastrinica ≥100 × 109/L; per i soggetti con HCC, conta piastrinica ≥75 × 109 /L Emoglobina ≥ 90 g/L (i soggetti possono essere trasfusi >2 settimane prima dello screening, ma non devono essere trasfusionali).

   Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (o ≤ 3,0 × ULN se il soggetto ha una storia documentata di sindrome di Gilbert o metastasi epatiche).

   Sia aspartato transaminasi (AST) che alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (o entrambi AST e ALT ≤ 5,0 × ULN se il soggetto ha una storia documentata di metastasi epatiche).

   Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​× ULN o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

   Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%. Creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (equazione di Cockcroft e Gault) se creatinina sierica >1,5 ULN. Valori di clearance della creatinina calcolati inferiori possono essere consentiti a discrezione dello sperimentatore e in consultazione con il monitor medico e lo sponsor

7. Gli eventi avversi associati a precedenti terapie antitumorali dovrebbero essere tornati a un grado ≤ 1 (CTCAE versione 5.0) (ad eccezione delle tossicità non considerate un rischio per la sicurezza come alopecia, pigmentazione cutanea e altre anomalie non clinicamente significative).

8. I soggetti di sesso femminile (in base al sesso assegnato alla nascita) in età fertile devono risultare negativi al test di gravidanza su siero durante il periodo di screening prima di ricevere la prima somministrazione di IMM47; qualsiasi soggetto di sesso femminile in età fertile deve accettare di adottare misure contraccettive efficaci durante l'intero studio ed entro 6 mesi dall'ultima dose del prodotto sperimentale. Un soggetto è considerato potenzialmente fertile se è biologicamente capace di avere figli e ha una vita sessuale eterosessuale. I soggetti di sesso femminile che soddisfano almeno uno dei seguenti criteri sono considerati non potenzialmente fertili:

   Ha subito isterectomia o ovariectomia bilaterale Confermata dal punto di vista medico con insufficienza ovarica Confermata dal punto di vista medico come postmenopausale (le mestruazioni si sono interrotte per 12 mesi consecutivi non per motivi patologici o fisiologici)

   Le forme accettabili di contraccezione per i soggetti di sesso femminile sono:

   Non deve avere rapporti sessuali o contatti genitali con un partner maschile, o utilizzare un metodo di controllo delle nascite per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi l'ultima dose del prodotto sperimentale.

   Deve accettare di utilizzare una forma di contraccezione, inclusa la sterilizzazione, una combinazione di estrogeni e progestinici contenenti pillole contraccettive ormonali o un dispositivo intravaginale, transdermico o intrauterino.

   Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni. Occlusione tubarica bilaterale (procedura chirurgica che prevede il blocco tagliando, bruciando o rimuovendo sezioni o posizionando clip delle tube di Falloppio per impedire la fecondazione dell'ovulo [uovo]).

   Un partner vasectomizzato (procedura chirurgica che prevede il taglio e la sigillatura dei tubi utilizzati per trasportare lo sperma dai testicoli al pene, rendendo così infertilità).

   I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile sono idonei a partecipare se accettano UNO dei seguenti per la durata dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio:

   Sono astinenti dai rapporti penieno-vaginali come stile di vita abituale e preferito (astinenza a lungo termine e persistente) e accettano di rimanere astinenti.

   Accettare di usare un preservativo maschile e chiedere al proprio partner di usare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento <1% all'anno come descritto di seguito quando si ha un rapporto penieno-vaginale con una WOCBP che non è attualmente incinta.

   Inoltre, i soggetti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma per la durata dello studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

   I soggetti maschi con una partner incinta o che allatta devono accettare di rimanere astinenti dal rapporto pene-vaginale o utilizzare un preservativo maschile durante ogni episodio di penetrazione del pene per la durata dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

9. - Soggetti che firmano volontariamente il modulo di consenso informato, comprendono lo studio e sono disposti a rispettare il protocollo e sono in grado di completare tutte le procedure di sperimentazione.
10. Almeno una lesione tumorale misurabile o valutabile. Per tumore solido: la lesione misurabile secondo RECIST versione 1.1 è definita come lesioni tumorali ≥10 mm nel diametro più lungo o nodo patologico ≥ 15 mm nell'asse corto.
11. Sia per la fase Ia che Ib, i soggetti devono accettare di fornire campioni di tessuto tumorale archiviati per la valutazione dell'espressione di CD24 IHC da parte del laboratorio centrale. Nell'ambiente in cui il materiale d'archivio non è disponibile o non è adatto all'uso (ad esempio, soggetti con diagnosi recente o diagnosi di aspirazione con ago sottile), il soggetto deve acconsentire e sottoporsi a biopsia tumorale fresca (biopsia a rischio accettabile secondo il giudizio dello sperimentatore). Il requisito per la biopsia fresca raccolta da un determinato soggetto potrebbe essere revocato dopo la discussione con lo sponsor, se i tessuti tumorali non sono accessibili in modo sicuro come determinato dallo sperimentatore, o le biopsie tumorali devono essere ottenute da siti che richiedono procedure a rischio significativo.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti che hanno ricevuto in precedenza una terapia mirata al CD24.
2. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o altri trapianti di organi.
3. Soggetti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive e linfoma primario del SNC (i soggetti con lesioni del SNC trattate in modo stabile che sono fuori dalla terapia con corticosteroidi per almeno 3 settimane non sono considerati attivi).
4. Soggetti che necessitano di terapia di citoriduzione immediata.

5. - Malattia o condizioni mediche significative, secondo quanto valutato dagli sperimentatori e dallo sponsor, che aumenterebbero sostanzialmente il rapporto rischio-beneficio della partecipazione allo studio. Questo include ma non è limitato a:

   Ipertensione incontrollata (pressione sistolica > 160 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg), ipertensione polmonare o angina instabile.

   Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA). - Storia di infarto del miocardio, intervento chirurgico di bypass o posizionamento di stent nei 6 mesi precedenti la prima dose del prodotto sperimentale.

   Aritmia grave che richiede trattamento (ad eccezione della fibrillazione atriale o della tachicardia parossistica sopraventricolare che, secondo il giudizio degli investigatori, non pregiudica lo studio).

   Intervallo QTc > 450 ms per i maschi e > 470 ms per le femmine (Formula di Fridericia).

   Storia di accidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti la prima dose del prodotto sperimentale.

   Malattia polmonare interstiziale concomitante (ILD) (ad eccezione della polmonite interstiziale loco regionale indotta da radioterapia), grave malattia polmonare ostruttiva cronica, grave insufficienza polmonare.

   Malattie che possono causare sanguinamento gastrointestinale o perforazione. Disturbi emorragici ereditari o acquisiti noti Diabete mellito non controllato. Versamenti toracoaddominali o pericardici che non possono essere controllati mediante puntura e drenaggio e richiedono ripetuti drenaggi o con sintomi significativi.

   Storia di malattie del fegato, tra cui cirrosi, malattie epatiche alcoliche, ecc.

6. Condizione medica concomitante che richiede corticosteroidi sistemici (dose giornaliera di prednisone > 10 mg o dose equivalente) entro 7 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale o durante lo studio, o altri farmaci immunosoppressori, ma esclusi i corticoidi locoregionali per via intranasale, inalatoria o di altro tipo di somministrazione, o terapia sistemica con corticoidi a dose fisiologica.

7. Infezione attiva nota inclusa l'epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi).

   Sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg).

   I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

   Soggetti con infezione da HIV e conta delle cellule T CD4+ (CD4+) < 350 cellule/μL; o con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) - definizione di infezioni opportunistiche negli ultimi 12 mesi; o con infezioni opportunistiche incontrollate; o avere una carica virale HIV >400 copie/mL.

8. Soggetti con gravi infezioni attive non controllabili (come setticemia, batteriemia o viremia).
9. - Soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale o che prevedono di ricevere un vaccino attenuato durante lo studio.
10. - Soggetti sottoposti a intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima dose o che prevedono di sottoporsi a intervento chirurgico maggiore entro 3 mesi dopo aver ricevuto il farmaco sperimentale (esclusi cateterismo, cateterismo centrale inserito perifericamente, ecc.).
11. - Donne che hanno un test di gravidanza su siero positivo o che stanno allattando o stanno pianificando una gravidanza durante lo studio o entro 6 mesi dall'ultima dose del prodotto sperimentale.
12. - Ha ricevuto una terapia sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
13. Storia di malattie psichiatriche o abuso di sostanze che potrebbero interferire con la capacità di rispettare i requisiti del protocollo o dare il consenso informato