Eine Studie zu IMM47 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
2. Mit einer erwarteten Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen.
3. Mit einem ECOG-Leistungsstatuswert von 0-1.
4. Für Phase Ia: Probanden, bei denen histologisch oder zytologisch fortgeschrittene solide Tumoren diagnostiziert wurden (bevorzugt, aber nicht beschränkt auf Eierstock-, Speiseröhren-, Brust-, Lungen-, Darm-, Leberzell-, Bauchspeicheldrüsen-, Urothel-, Prostata- und Kopf- und Halskrebs), bei denen vorherige Standardbehandlungen versagt haben oder nicht Standardbehandlung ist verfügbar.

5. Die Abstände für das Absetzen der letzten Antitumortherapie vor der ersten Dosis des Prüfpräparats sind wie folgt vorgeschrieben: Probanden, die zuvor Chemotherapeutika erhalten haben, müssen das Arzneimittel länger als 3 Wochen abgesetzt haben.

   Probanden, die zuvor eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen erhalten haben, müssen die Behandlung länger als 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) unterbrochen haben.

   Probanden, die zuvor monoklonale Antikörper erhalten haben (z. CD20-Antikörper, PD-1/PD-L1-Antikörper) muss die Behandlung länger als 4 Wochen unterbrochen haben.

   Probanden, die sich zuvor einer palliativen Strahlentherapie unterzogen haben, müssen die Behandlung länger als 4 Wochen unterbrochen haben.

6. Bei geeigneten Organ- und hämatopoetischen Funktionen:

   Neutrophilenzahl ≥1,5 × 109/L. (keine Wachstumsfaktortherapie innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening).

   Thrombozytenzahl ≥100 × 109/L; bei Patienten mit HCC: Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109 /L Hämoglobin ≥ 90 g/L (Patienten können >2 Wochen vor dem Screening eine Transfusion erhalten, sollten aber nicht transfusionsabhängig sein).

   Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (oder ≤ 3,0 × ULN, wenn bei der Person eine dokumentierte Vorgeschichte des Gilbert-Syndroms oder von Lebermetastasen vorliegt).

   Sowohl Aspartat-Transaminase (AST) als auch Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (oder sowohl AST als auch ALT ≤ 5,0 × ULN, wenn beim Patienten eine dokumentierte Vorgeschichte von Lebermetastasen vorliegt).

   International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

   Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (Cockcroft- und Gault-Gleichung), wenn Serumkreatinin > 1,5 ULN. Niedrigere berechnete Kreatinin-Clearance-Werte können nach Ermessen des Prüfers und in Absprache mit dem medizinischen Monitor und Sponsor zulässig sein

7. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit früheren Antitumortherapien sollten sich auf ≤ Grad 1 (CTCAE Version 5.0) erholt haben (mit Ausnahme von Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko gelten, wie Alopezie, Hautpigmentierung und andere nicht klinisch signifikante Anomalien).

8. Weibliche Probanden (basierend auf dem bei der Geburt zugewiesenen Geschlecht) im gebärfähigen Alter müssen während des Screening-Zeitraums vor der ersten Verabreichung von IMM47 im Serumschwangerschaftstest negativ getestet werden; Jede weibliche Versuchsperson im gebärfähigen Alter muss zustimmen, während der gesamten Studie und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen. Eine Person gilt als gebärfähig, wenn sie biologisch in der Lage ist, Kinder zu bekommen, und ein heterosexuelles Sexualleben führt. Weibliche Probanden, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen, gelten als nicht gebärfähig:

   Hat sich einer Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen. Ärztlich bestätigt, dass es sich um ein Versagen der Eierstöcke handelt. Ärztlich bestätigt, dass es postmenopausal ist (die Menstruation ist 12 aufeinanderfolgende Monate lang nicht aus pathologischen oder physiologischen Gründen ausgeblieben)

   Akzeptable Formen der Empfängnisverhütung für weibliche Probanden sind:

   Für die Dauer der Studienteilnahme und für die letzte 6-monatige Dosis des Prüfpräparats sollten Sie keinen Geschlechtsverkehr oder Genitalkontakt mit einem männlichen Partner haben oder eine Verhütungsmethode anwenden.

   Muss der Verwendung einer Form der Empfängnisverhütung zustimmen, einschließlich Sterilisation, kombinierter Östrogen- und Gestagen-haltiger hormoneller Empfängnisverhütungspillen oder eines intravaginalen, transdermalen oder intrauterinen Geräts.

   Intrauterines Hormonfreisetzungssystem. Bilateraler Tubenverschluss (chirurgischer Eingriff, bei dem die Eileiter durch Schneiden, Verbrennen oder Entfernen von Abschnitten blockiert werden oder Klammern angebracht werden, um die Befruchtung der Eizelle zu verhindern).

   Ein Partner, der einer Vasektomie unterzogen wurde (chirurgischer Eingriff, bei dem die Schläuche, die für den Transport des Samens von den Hoden zum Penis dienen, durchtrennt und verschlossen werden, was zur Unfruchtbarkeit führt).

   Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie für die Dauer der Studie und bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung EINEM der folgenden Punkte zustimmen:

   Sie verzichten auf den Geschlechtsverkehr zwischen Penis und Vagina, da dies ihr üblicher und bevorzugter Lebensstil ist (langfristige und dauerhafte Abstinenz) und verpflichten sich, auch weiterhin abstinent zu bleiben.

   Stimmen Sie der Verwendung eines Kondoms für Männer zu und lassen Sie Ihren Partner eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr anwenden, wie unten beschrieben, wenn Sie Penis-Vaginal-Verkehr mit einer WOCBP haben, die derzeit nicht schwanger ist.

   Darüber hinaus müssen männliche Probanden während der Dauer der Studie und 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf eine Samenspende verzichten.

   Männliche Probanden mit einer schwangeren oder stillenden Partnerin müssen zustimmen, während der Dauer der Studie und bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf Penis-Vaginal-Verkehr zu verzichten oder während jeder Penispenetrationsepisode ein männliches Kondom zu verwenden.

9. Probanden, die freiwillig die Einverständniserklärung unterzeichnen, die Studie verstehen und bereit sind, das Protokoll einzuhalten, und in der Lage sind, alle Studienverfahren abzuschließen.
10. Mindestens eine messbare oder auswertbare Tumorläsion. Bei soliden Tumoren: Messbare Läsionen gemäß RECIST Version 1.1 sind Tumorläsionen mit ≥ 10 mm im längsten Durchmesser oder pathologische Knoten mit ≥ 15 mm in der kurzen Achse.
11. Sowohl für Phase Ia als auch für Phase Ib müssen die Probanden zustimmen, archivierte Tumorgewebeproben für die Beurteilung der CD24-IHC-Expression durch das Zentrallabor bereitzustellen. In Situationen, in denen Archivmaterial nicht verfügbar oder für die Verwendung ungeeignet ist (z. B. bei kürzlich diagnostizierten Probanden oder bei denen eine Feinnadelaspiration diagnostiziert wurde), muss der Proband zustimmen und sich einer neuen Tumorbiopsie unterziehen (Biopsie mit akzeptablem Risiko nach Einschätzung des Prüfarztes). Auf die Anforderung einer frischen Biopsie eines bestimmten Probanden kann nach der Diskussion mit dem Sponsor verzichtet werden, wenn das Tumorgewebe nach Feststellung des Prüfarztes nicht sicher zugänglich ist oder die Tumorbiopsien an Stellen entnommen werden müssen, die Verfahren mit erheblichem Risiko erfordern.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden, die zuvor eine gezielte CD24-Therapie erhalten hatten.
2. Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder andere Organtransplantationen.
3. Personen mit aktiven Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und primärem ZNS-Lymphom (Personen mit stabil behandelten ZNS-Läsionen, die mindestens 3 Wochen lang keine Kortikosteroidtherapie erhalten haben, gelten nicht als aktiv).
4. Personen, die eine sofortige Zytoreduktionstherapie benötigen.

5. Signifikante medizinische Erkrankung oder Beschwerden, wie von den Prüfärzten und dem Sponsor beurteilt, die das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Teilnahme an der Studie erheblich erhöhen würden. Dazu gehören unter anderem:

   Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg), pulmonale Hypertonie oder instabile Angina pectoris.

   New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz Grad II oder höher. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts oder einer Bypass-Operation oder Stentplatzierung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.

   Schwere Arrhythmie, die eine Behandlung erfordert (mit Ausnahme von Vorhofflimmern oder paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie, die nach Einschätzung der Prüfärzte keinen Einfluss auf die Studie haben).

   QTc-Intervall > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen (Fridericia-Formel).

   Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls (CVA) oder eines transitorischen ischämischen Anfalls (TIA) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.

   Gleichzeitige interstitielle Lungenerkrankung (ILD) (außer strahlentherapieinduzierte lokoregionäre interstitielle Pneumonie), schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, schwere Lungeninsuffizienz.

   Erkrankungen, die Magen-Darm-Blutungen oder -Perforationen verursachen können. Bekannte angeborene oder erworbene Blutungsstörungen. Unkontrollierter Diabetes mellitus. Thorakoabdominale oder perikardiale Ergüsse, die nicht durch Punktion und Drainage kontrolliert werden können und eine wiederholte Drainage erfordern oder erhebliche Symptome aufweisen.

   Vorgeschichte einer Lebererkrankung, einschließlich Leberzirrhose, alkoholbedingter Lebererkrankung usw.

6. Gleichzeitige Erkrankung, die systemische Kortikosteroide (Prednison-Tagesdosis > 10 mg oder äquivalente Dosis) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats oder während der Studie oder andere immunsuppressive Medikamente erfordert, jedoch nicht lokoregionale Kortikoide über intranasale, inhalative oder andere Wege der Verabreichung oder systemische Kortikoidtherapie mit physiologischer Dosis.

7. Bekannte aktive Infektion, einschließlich Hepatitis B (bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus (positive HIV-1/2-Antikörper).

   Teilnahmeberechtigt sind Personen mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg).

   Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-(HCV)-Antikörper reagieren, sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

   Personen mit einer HIV-Infektion und einer CD4+-T-Zellzahl (CD4+) von < 350 Zellen/μl; oder mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) – definiert als opportunistische Infektionen innerhalb der letzten 12 Monate; oder mit unkontrollierten opportunistischen Infektionen; oder eine HIV-Viruslast >400 Kopien/ml haben.

8. Personen mit unkontrollierbaren schweren aktiven Infektionen (wie Septikämie, Bakteriämie oder Virämie).
9. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats einen abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten haben oder planen, während der Studie einen abgeschwächten Impfstoff zu erhalten.
10. Probanden, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis einer größeren Operation unterzogen haben oder planen, sich innerhalb von 3 Monaten nach Erhalt des Prüfpräparats einer größeren Operation zu unterziehen (ausgenommen Katheterisierung, peripher eingeführter Zentralkatheter usw.).
11. Frauen, die einen positiven Schwangerschaftstest im Serum haben oder während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats stillen oder eine Schwangerschaft planen.
12. innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Prüftherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet haben
13. Vorgeschichte von psychiatrischen Erkrankungen oder Drogenmissbrauch, die wahrscheinlich die Fähigkeit beeinträchtigen, Protokollanforderungen einzuhalten oder eine Einverständniserklärung abzugeben