Un estudio de BL-B01D1 y BL-B01D1 + SI-B003 en el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico (carcinoma no nasofaríngeo)

Criterios de inclusión:

1. Todos los sujetos participaron voluntariamente en el estudio y firmaron un consentimiento informado.
2. Hombre o mujer de ≥18 años y ≤75 años.
3. Tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses.
4. ECOG 0-1.

5. Pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (carcinoma no nasofaríngeo) recurrente o metastásico confirmado por histopatología y/o citología:

   1. Cohorte_A, B y Cohorte_C Pacientes en estadio I que habían fracasado o eran intolerantes a 1 o más líneas de terapia sistémica para HNSCC (carcinoma no nasofaríngeo) recurrente o metastásico;
   2. Cohorte_C Pacientes en estadio II que no habían recibido ninguna terapia antitumoral sistémica previa (que no sea quimioterapia de inducción, terapia neoadyuvante o adyuvante) para HNSCC recurrente o metastásico (no nasofaríngeo); El fracaso del tratamiento se definió como la progresión de la enfermedad durante o después de la terapia antitumoral sistémica.

   La intolerancia se refiere a la negativa de los pacientes a continuar con el régimen original debido a reacciones adversas de grado 3-4 después de recibir el tratamiento estándar.

   Nota: La recurrencia o progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la última quimioterapia de la terapia multimodal se consideró como primera línea de tratamiento.

6. Consentimiento para proporcionar muestras de tejido tumoral de archivo (10 a 12 secciones sin teñir (antideslizantes) de muestras quirúrgicas (espesor de 4 a 5 μm)) o muestras de tejido fresco de lesiones primarias o metastásicas dentro de los 3 años. Si los participantes no pueden proporcionar muestras de tejido tumoral, pueden inscribirse si cumplen con otros criterios de inclusión y exclusión después de la evaluación del investigador.
7. Debe tener al menos una lesión medible según la definición RECIST v1.1; Las lesiones que habían sido tratadas previamente con radiación podían incluirse en una lesión mensurable sólo si había una progresión definitiva de la enfermedad después de la radioterapia.

8. No se deben permitir transfusiones de sangre ni el uso de factores de crecimiento celular y/o medicamentos para aumentar las plaquetas durante los 14 días anteriores al período de detección, y el nivel de función del órgano debe cumplir los siguientes criterios:

   1. Rutina de sangre: hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L; Recuento absoluto de neutrófilos (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Función renal: creatinina (Cr) ≤1,5 ​​LSN, o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥50 ml/min (según la fórmula de Cockcroft y Gault).
   3. Función hepática: la bilirrubina total (TBIL≤1,5 LSN), la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) fueron todas ≤2,5 LSN, y la AST y la ALT fueron ≤5,0 LSN cuando había metástasis hepática;
   4. función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 ​​y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5 ​​LSN;
   5. sin disfunción cardíaca grave con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%;
   6. proteinuria ≤2+ o ≤1000 mg/24 h.
9. La toxicidad de la terapia antineoplásica previa ha vuelto a ≤ grado 1 según lo definido por NCI-CTCAE v5.0 (excepto anomalías de laboratorio asintomáticas como elevación de ALP, hiperuricemia e hiperglucemia, a juicio del investigador, y toxicidad sin riesgo de seguridad, como alopecia, neurotoxicidad periférica de grado 2 o disminución de hemoglobina ≥90 g/l, a juicio del investigador).
10. Para mujeres premenopáusicas en edad fértil, se debe realizar una prueba de embarazo dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento, la prueba de embarazo en suero u orina debe ser negativa y la paciente no debe estar en período de lactancia; Todas las pacientes inscritas deben tomar un método anticonceptivo de barrera adecuado durante todo el ciclo de tratamiento y durante 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con un fármaco ADC con un inhibidor de la topoisomerasa I como toxina.
2. La terapia antineoplásica, incluida la quimioterapia, la terapia biológica, la inmunoterapia, la radioterapia definitiva, la cirugía mayor (definida por el investigador) o la terapia dirigida (incluidos los inhibidores de tirosina quinasa de molécula pequeña), se ha administrado dentro de las 4 semanas o 5 ciclos de vida media (lo que sea más corto) antes de la primera dosis; Medicamentos orales de fluorouracilo como S-1, capecitabina o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
3. Debe excluirse el tejido de células no escamosas confirmado mediante histopatología y/o citología.
4. Se excluyeron los pacientes de la cohorte_C en estadio II que habían recibido alguna terapia sistémica previa para el HNSCC recurrente o metastásico (que no sea quimioterapia de inducción, terapia adyuvante o neoadyuvante).
5. Cohorte_C con antecedentes de inmunoterapia y miocarditis relacionada con el sistema inmunitario grado ≥3 o grado ≥2, excluida.
6. Cohorte_C cohorte_c que habían recibido medicamentos inmunomoduladores (incluidos, entre otros, timosina, interleucina-2, interferón, etc.) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
7. Se requieren corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de prednisona, o el equivalente de otro corticosteroide) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de la dosis del estudio; Las excepciones fueron los corticosteroides inhalados o tópicos o las dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal.
8. Se deben excluir antecedentes de inmunoterapia con irAE de grado ≥3 o miocarditis relacionada con el sistema inmunitario de grado ≥2.

9. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, que incluyen, entre otras:

   1. anomalías graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmias ventriculares o bloqueo auriculoventricular de Ⅲ grado que requieren intervención clínica;
   2. intervalo QT prolongado en reposo (QTc > 450 ms en hombres o QTc > 470 ms en mujeres);
   3. infarto de miocardio, angina inestable, angioplastia cardíaca o implantación de stent, injerto de derivación de arteria coronaria/arteria periférica, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
10. Enfermedades autoinmunes activas y enfermedades inflamatorias, como lupus eritematoso sistémico, psoriasis que requiere tratamiento sistémico, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales y tiroiditis de Hashimoto, etc., excluidas la diabetes mellitus tipo I, el hipotiroidismo que sólo puede controlarse mediante terapia de reemplazo y las enfermedades de la piel. sin tratamiento sistémico (como vitíligo y psoriasis).
11. Otros tumores malignos que han progresado o requieren tratamiento dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis, excepto el carcinoma radical de células basales de piel, el carcinoma de células escamosas de piel, el cáncer superficial de vejiga, la resección radical de carcinoma in situ, como el carcinoma in situ. de mama, cáncer de próstata; Notas: Pacientes con cáncer de próstata localizado de bajo riesgo (definido como estadio ≤T2a, puntuación de Gleason ≤6 y PSA <10 ng/mL en el momento del diagnóstico de cáncer de próstata (según lo medido) que habían recibido tratamiento radical y sin recurrencia bioquímica del antígeno prostático específico ( PSA) eran elegibles para participar en este estudio).
12. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (no infecciosa)/inflamación pulmonar que requiera tratamiento con esteroides, o EPI/inflamación pulmonar actual, o sospecha de EPI/inflamación pulmonar que no se pueda descartar mediante imágenes en el cribado.

13. Antes de iniciar el tratamiento del estudio, existen:

    1. Diabetes mal controlada (glucemia en ayunas ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg)
    3. Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
14. Trombosis venosa profunda inestable, trombosis arterial y embolia pulmonar que requieren intervención médica dentro de los 6 meses anteriores a la detección; Se excluyó la trombosis relacionada con la infusión.
15. Pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa (metástasis meníngeas). Fueron elegibles los pacientes que habían recibido tratamiento para metástasis cerebrales (radioterapia o cirugía; pacientes con metástasis cerebrales estables que habían suspendido la radioterapia o cirugía 28 días antes de la primera dosis. Los pacientes con meningitis cancerosa (metástasis meníngeas) fueron excluidos incluso si fueron tratados y se consideró estables. La enfermedad estable se definió como ser asintomático, en condición estable y no requerir terapia con esteroides durante más de 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
16. Pacientes con derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis con síntomas clínicos o que requieran drenajes repetidos.
17. Pacientes con antecedentes de alergia al anticuerpo humanizado recombinante o al anticuerpo quimérico de ratón humano o a cualquier excipiente de BL-B01D1.
18. Trasplante previo de órganos o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (Alo-HSCT).
19. Anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (HIVAb) positivos, tuberculosis activa, infección activa por el virus de la hepatitis B (número de copias de ADN-VHB > 103 UI/ml) o infección activa por el virus de la hepatitis C (anticuerpos VHC positivos y ARN-VHC > límite de detección).
20. Infecciones activas que requieren terapia sistémica, como neumonía grave, bacteriemia, sepsis, etc.
21. Haber participado en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (calculada a partir del momento de la última dosis).
22. Personas con antecedentes de abuso de drogas psicotrópicas e incapacidad para dejar de fumar o trastornos mentales.
23. Otras circunstancias que el investigador considere inapropiadas para participar en el ensayo.