Uno studio su BL-B01D1 e BL-B01D1+SI-B003 nel trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente o metastatico (carcinoma non nasofaringeo)

Criterio di inclusione:

1. Tutti i soggetti hanno partecipato volontariamente allo studio e hanno firmato il consenso informato.
2. Maschio o femmina di età ≥18 anni e ≤75 anni.
3. Tempo di sopravvivenza previsto ≥ 3 mesi.
4. ECOG 0-1.

5. Pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente o metastatico (carcinoma non nasofaringeo) confermato da istopatologia e/o citologia:

   1. Pazienti della coorte_A, B e coorte_C in stadio I che avevano fallito o erano intolleranti a 1 o più linee di terapia sistemica per HNSCC ricorrente o metastatico (carcinoma non nasofaringeo);
   2. Pazienti della coorte_C allo stadio II che non avevano ricevuto alcuna precedente terapia antitumorale sistemica (diversa dalla chemioterapia di induzione, dalla terapia neoadiuvante o adiuvante) per HNSCC ricorrente o metastatico (non nasofaringeo); Il fallimento del trattamento è stato definito come progressione della malattia durante o dopo la terapia antitumorale sistemica.

   L'intolleranza si riferisce al rifiuto dei pazienti di continuare il regime originale a causa di reazioni avverse di grado 3-4 dopo aver ricevuto il trattamento standard.

   Nota: la recidiva o la progressione della malattia entro 6 mesi dall'ultima chemioterapia della terapia multimodale è stata considerata come la prima linea di trattamento.

6. Consenso a fornire campioni di tessuto tumorale d'archivio (10-12 campioni chirurgici di sezioni non colorate (antiscivolo) (spessore 4-5μm)) o campioni di tessuto fresco da lesioni primarie o metastatiche entro 3 anni. Se i partecipanti non possono fornire campioni di tessuto tumorale, possono essere arruolati se soddisfano altri criteri di inclusione ed esclusione dopo la valutazione dello sperimentatore.
7. Deve avere almeno una lesione misurabile secondo la definizione RECIST v1.1; Le lesioni precedentemente trattate con radiazioni potevano essere incluse in una lesione misurabile solo se vi era una progressione definita della malattia dopo la radioterapia.

8. Non devono essere consentite trasfusioni di sangue e nessun uso di fattori di crescita cellulare e/o farmaci che aumentano le piastrine durante i 14 giorni precedenti il ​​periodo di screening e il livello di funzionalità dell'organo deve soddisfare i seguenti criteri:

   1. Routine ematica: emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L; Conta assoluta dei neutrofili (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L; Conta piastrinica (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Funzione renale: creatinina (Cr) ≤1,5 ​​ULN o clearance della creatinina (Ccr) ≥50 ml/min (secondo la formula di Cockcroft e Gault).
   3. Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL≤1,5 ULN), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) erano tutte ≤2,5 ULN e AST e ALT erano entrambe ≤5,0 ULN quando erano presenti metastasi epatiche;
   4. funzione della coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5ULN;
   5. nessuna disfunzione cardiaca grave con frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%;
   6. proteinuria ≤2+ o ≤1000 mg/24 ore.
9. La tossicità della precedente terapia antineoplastica è tornata al grado ≤ 1 come definito da NCI-CTCAE v5.0 (ad eccezione di anomalie asintomatiche di laboratorio come aumento dell'ALP, iperuricemia e iperglicemia, a giudizio dello sperimentatore, e tossicità senza rischi per la sicurezza, come alopecia, neurotossicità periferica di grado 2 o diminuzione dell'emoglobina ≥ 90 g/l, a giudizio dello sperimentatore).
10. Per le donne in premenopausa in età fertile, deve essere eseguito un test di gravidanza entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento, il test di gravidanza sul siero o sulle urine deve essere negativo e la paziente non deve essere in allattamento; Tutti i pazienti arruolati devono assumere un adeguato contraccettivo di barriera durante l’intero ciclo di trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con un farmaco ADC con un inibitore della topoisomerasi I come tossina.
2. La terapia antineoplastica, inclusa la chemioterapia, la terapia biologica, l'immunoterapia, la radioterapia definitiva, la chirurgia maggiore (definita dallo sperimentatore) o la terapia mirata (compresi gli inibitori della tirosina chinasi a piccole molecole), è stata somministrata entro 4 settimane o 5 cicli di emivita (a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose; Farmaci fluorouracilici orali come S-1, capecitabina o radioterapia palliativa entro 2 settimane prima della prima dose.
3. Il tessuto cellulare non squamoso confermato mediante istopatologia e/o citologia deve essere escluso.
4. Sono stati esclusi i pazienti della coorte_C di stadio II che avevano ricevuto qualsiasi precedente terapia sistemica per HNSCC ricorrente o metastatico (diversa dalla chemioterapia di induzione, dalla terapia adiuvante o neoadiuvante).
5. Coorte_C con una storia di immunoterapia e irAE di grado ≥ 3 o miocardite immunocorrelata di grado ≥ 2, esclusa.
6. Coorte_C coorte_c che avevano ricevuto farmaci immunomodulatori (inclusi ma non limitati a timosina, interleuchina-2, interferone, ecc.) entro 14 giorni prima che la prima dose del farmaco in studio fosse esclusa.
7. Sono necessari corticosteroidi sistemici (> 10 mg/die di prednisone o l'equivalente di un altro corticosteroide) entro 2 settimane prima della prima dose della dose in studio; Fanno eccezione i corticosteroidi per via inalatoria o topica o le dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica.
8. Deve essere esclusa una storia di immunoterapia con irAE di grado ≥ 3 o miocardite immuno-correlata di grado ≥ 2.

9. Una storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, incluse ma non limitate a:

   1. gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari o blocco atrioventricolare di Ⅲ grado che richiedono un intervento clinico;
   2. intervallo QT prolungato a riposo (QTc > 450 msec negli uomini o QTc > 470 msec nelle donne);
   3. infarto del miocardio, angina instabile, angioplastica cardiaca o impianto di stent, bypass aortocoronarico/arteria periferica, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la prima dose.
10. Malattie autoimmuni attive e malattie infiammatorie, come il lupus eritematoso sistemico, la psoriasi che richiede un trattamento sistemico, l'artrite reumatoide, le malattie infiammatorie intestinali e la tiroidite di Hashimoto, ecc., escluso il diabete mellito di tipo I, l'ipotiroidismo che può essere controllato solo con la terapia sostitutiva e le malattie della pelle senza trattamento sistemico (come vitiligine e psoriasi).
11. Altri tumori maligni che sono progrediti o richiedono un trattamento entro 3 anni prima della prima dose, ad eccezione del carcinoma radicale basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, cancro superficiale della vescica, resezione radicale del carcinoma in situ, come il carcinoma in situ del seno, cancro alla prostata; Note: Pazienti con cancro alla prostata localizzato a basso rischio (definito come stadio ≤ T2a, punteggio di Gleason ≤ 6 e PSA < 10 ng/mL alla diagnosi di cancro alla prostata (come misurato) che avevano ricevuto un trattamento radicale e nessuna recidiva biochimica dell'antigene prostatico specifico ( PSA) erano idonei a partecipare a questo studio).
12. Una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)/infiammazione polmonare (non infettiva) che richiede un trattamento con steroidi, o ILD/infiammazione polmonare in corso, o sospetta ILD/infiammazione polmonare che non può essere esclusa mediante imaging allo screening.

13. Prima di iniziare il trattamento in studio, ci sono:

    1. Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg)
    3. Storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
14. Trombosi venosa profonda instabile, trombosi arteriosa ed embolia polmonare che richiedono intervento medico entro 6 mesi prima dello screening; È stata esclusa la trombosi correlata all’infusione.
15. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa (metastasi meningee). Erano eleggibili i pazienti che avevano ricevuto un trattamento per metastasi cerebrali (radioterapia o intervento chirurgico); i pazienti con metastasi cerebrali stabili che avevano interrotto la radioterapia o l'intervento chirurgico 28 giorni prima della prima dose. I pazienti con meningite cancerosa (metastasi meningee) sono stati esclusi anche se trattati e giudicati stabili. La malattia stabile è stata definita come asintomatica, in condizioni stabili e che non richiedeva terapia steroidea per più di 4 settimane prima di iniziare il trattamento in studio.
16. Pazienti con versamento pleurico, versamento pericardico o ascite con sintomi clinici o che richiedono drenaggi ripetuti.
17. Pazienti con una storia di allergia all'anticorpo umanizzato ricombinante o all'anticorpo chimerico di topo umano o a qualsiasi eccipiente di BL-B01D1.
18. Precedente trapianto di organi o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (Allo-HSCT).
19. Positivo per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIVAb), tubercolosi attiva, infezione attiva da virus dell'epatite B (numero di copie di HBV-DNA > 103 UI/ml) o infezione attiva da virus dell'epatite C (anticorpo HCV positivo e HCV-RNA > limite di rilevamento).
20. Infezioni attive che richiedono terapia sistemica, come polmonite grave, batteriemia, sepsi, ecc.
21. Aveva partecipato ad un altro studio clinico entro 4 settimane prima della prima dose (calcolato dal momento dell'ultima dose).
22. Persone con una storia di abuso di farmaci psicotropi e incapacità di smettere o con disturbi mentali.
23. Altre circostanze considerate dallo sperimentatore inappropriate per la partecipazione allo studio.