Eine Studie zu BL-B01D1 und BL-B01D1+SI-B003 bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (nicht-nasopharyngeales Karzinom)

Einschlusskriterien:

1. Alle Probanden nahmen freiwillig an der Studie teil und unterzeichneten eine Einverständniserklärung.
2. Männlich oder weiblich im Alter von ≥18 Jahren und ≤75 Jahren.
3. Erwartete Überlebenszeit ≥3 Monate.
4. ECOG 0-1.

5. Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich (nicht-nasopharyngeales Karzinom), bestätigt durch Histopathologie und/oder Zytologie:

   1. Patienten der Kohorte_A, B und Kohorte_C im Stadium I, bei denen eine oder mehrere systemische Therapielinien wegen rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC (nicht-nasopharyngeales Karzinom) versagt hatten oder diese nicht vertrugen;
   2. Kohorte_C Patienten im Stadium II, die zuvor keine systemische Antitumortherapie (außer Induktionschemotherapie, neoadjuvanter oder adjuvanter Therapie) wegen rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC (nicht nasopharyngeal) erhalten hatten; Als Therapieversagen wurde ein Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer systemischen Antitumortherapie definiert.

   Unter Unverträglichkeit versteht man die Weigerung von Patienten, die ursprüngliche Therapie aufgrund von Nebenwirkungen vom Grad 3–4 nach der Standardbehandlung fortzusetzen.

   Hinweis: Als erste Behandlungslinie wurde ein Wiederauftreten oder Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Chemotherapie der multimodalen Therapie in Betracht gezogen.

6. Einwilligung zur Bereitstellung archivierter Tumorgewebeproben (10–12 ungefärbte Schnitte (rutschfest), chirurgische Proben (Dicke 4–5 μm)) oder frischer Gewebeproben aus primären oder metastatischen Läsionen innerhalb von 3 Jahren. Wenn Teilnehmer keine Tumorgewebeproben bereitstellen können, können sie eingeschrieben werden, wenn sie nach der Beurteilung durch den Prüfer andere Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen.
7. Muss mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1-Definition haben; Läsionen, die zuvor mit Strahlung behandelt wurden, konnten nur dann in eine messbare Läsion einbezogen werden, wenn es nach der Strahlentherapie zu einem eindeutigen Krankheitsverlauf kam.

8. In den 14 Tagen vor dem Screening-Zeitraum dürfen keine Bluttransfusionen und keine Einnahme von Zellwachstumsfaktoren und/oder thrombozytensteigernden Medikamenten erfolgen und die Organfunktion muss folgende Kriterien erfüllen:

   1. Blutuntersuchung: Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/L; Absolute Neutrophilenzahl (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Nierenfunktion: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (gemäß der Cockcroft- und Gault-Formel).
   3. Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL ≤ 1,5 ULN), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) lagen alle ≤ 2,5 ULN, und AST und ALT lagen beide ≤ 5,0 ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden waren;
   4. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 ULN;
   5. keine schwere Herzfunktionsstörung mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion ≥50 %;
   6. Proteinurie ≤2+ oder ≤1000 mg/24h.
9. Die Toxizität einer früheren antineoplastischen Therapie ist auf ≤ Grad 1 gemäß NCI-CTCAE v5.0 zurückgekehrt (mit Ausnahme asymptomatischer Laboranomalien wie ALP-Erhöhung, Hyperurikämie und Hyperglykämie, wie vom Prüfer beurteilt, und Toxizität ohne Sicherheitsrisiko, wie z Alopezie, periphere Neurotoxizität Grad 2 oder verringertes Hämoglobin ≥ 90 g/L, wie vom Prüfer beurteilt).
10. Bei prämenopausalen Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, der Schwangerschaftstest im Serum oder Urin muss negativ sein und die Patientin darf nicht stillen; Alle eingeschlossenen Patienten sollten während des gesamten Behandlungszyklus und für 6 Monate nach Behandlungsende eine angemessene Barriere-Kontrazeption anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit einem ADC-Medikament mit einem Topoisomerase-I-Inhibitor als Toxin.
2. Eine antineoplastische Therapie, einschließlich Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie, definitive Strahlentherapie, größere Operation (vom Prüfarzt festgelegt) oder gezielte Therapie (einschließlich niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitoren), wurde innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszyklen (je nachdem, welcher Zeitpunkt gilt) verabreicht kürzer) vor der ersten Dosis; Orale Fluorouracil-Medikamente wie S-1, Capecitabin oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
3. Nicht-Plattenepithelgewebe, das durch Histopathologie und/oder Zytologie bestätigt wurde, muss ausgeschlossen werden.
4. Kohorte_C-Patienten im Stadium II, die zuvor eine systemische Therapie gegen rezidivierendes oder metastasiertes HNSCC erhalten hatten (außer Induktionschemotherapie, adjuvante oder neoadjuvante Therapie), wurden ausgeschlossen.
5. Kohorte_C mit einer Vorgeschichte von Immuntherapie und irAE Grad ≥3 oder immunvermittelter Myokarditis Grad ≥2, ausgeschlossen.
6. Kohorte_C Kohorte_c, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments immunmodulatorische Medikamente (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Thymosin, Interleukin-2, Interferon usw.) erhalten hatte, wurde ausgeschlossen.
7. Systemische Kortikosteroide (> 10 mg/Tag Prednison oder das Äquivalent eines anderen Kortikosteroids) sind innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studiendosis erforderlich; Ausnahmen bildeten inhalative oder topische Kortikosteroide oder physiologische Ersatzdosen von Kortikosteroiden bei Nebenniereninsuffizienz.
8. Eine Vorgeschichte einer Immuntherapie mit irAE Grad ≥3 oder einer immunvermittelten Myokarditis Grad ≥2 muss ausgeschlossen werden.

9. Eine Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. schwere Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmien oder ein atrioventrikulärer Block Ⅲ Grad, der eine klinische Intervention erfordert;
   2. verlängertes QT-Intervall in Ruhe (QTc > 450 ms bei Männern oder QTc > 470 ms bei Frauen);
   3. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, kardiale Angioplastie oder Stentimplantation, Koronararterien-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
10. Aktive Autoimmunerkrankungen und entzündliche Erkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes, Psoriasis, die eine systemische Behandlung erfordert, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen und Hashimoto-Thyreoiditis usw., ausgenommen Diabetes mellitus Typ I, Hypothyreose, die nur durch Ersatztherapie kontrolliert werden kann, und Hauterkrankungen ohne systemische Behandlung (wie Vitiligo und Psoriasis).
11. Andere bösartige Tumoren, die innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis fortgeschritten sind oder eine Behandlung erfordern, mit Ausnahme von radikalem Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, radikaler Resektion von Carcinoma in situ, wie etwa Carcinoma in situ der Brust, Prostatakrebs; Hinweise: Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs mit geringem Risiko (definiert als Stadium ≤T2a, Gleason-Score ≤6 und PSA < 10 ng/ml bei Prostatakrebsdiagnose (gemessen), die eine radikale Behandlung erhalten hatten und kein biochemisches Wiederauftreten des prostataspezifischen Antigens ( PSA) waren zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt.
12. Eine Vorgeschichte einer (nicht-infektiösen) interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Lungenentzündung, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder eine aktuelle ILD/Lungenentzündung oder der Verdacht auf eine ILD/Lungenentzündung, die durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.

13. Vor Beginn der Studienbehandlung gibt es:

    1. Schlecht eingestellter Diabetes (Nüchternblutzucker ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg)
    3. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie.
14. Instabile tiefe Venenthrombose, arterielle Thrombose und Lungenembolie, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening einen medizinischen Eingriff erfordern; Eine infusionsbedingte Thrombose wurde ausgeschlossen.
15. Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis (meningeale Metastasen). Teilnahmeberechtigt waren Patienten, die eine Behandlung wegen Hirnmetastasen (Strahlentherapie oder Operation) erhalten hatten; Patienten mit stabilen Hirnmetastasen, die die Strahlentherapie oder Operation 28 Tage vor der ersten Dosis abgebrochen hatten. Patienten mit kanzeröser Meningitis (Meningealmetastasen) wurden ausgeschlossen, auch wenn sie behandelt und als stabil beurteilt wurden. Eine stabile Erkrankung wurde als asymptomatisch, in stabilem Zustand und ohne Notwendigkeit einer Steroidtherapie für mehr als 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung definiert.
16. Patienten mit Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites mit klinischen Symptomen oder einer wiederholten Drainage.
17. Patienten mit einer Allergie gegen rekombinante humanisierte Antikörper oder chimäre Human-Maus-Antikörper oder einen der sonstigen Bestandteile von BL-B01D1.
18. Vorherige Organtransplantation oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (Allo-HSCT).
19. Humaner Immundefizienzvirus-Antikörper (HIVAb) positiv, aktive Tuberkulose, aktive Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV-DNA-Kopienzahl > 103 IE/ml) oder aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA > Nachweisgrenze).
20. Aktive Infektionen, die eine systemische Therapie erfordern, wie schwere Lungenentzündung, Bakteriämie, Sepsis usw.
21. Hatte innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (berechnet ab dem Zeitpunkt der letzten Dosis) an einer anderen klinischen Studie teilgenommen.
22. Personen mit einer Vorgeschichte von Psychopharmakamissbrauch und der Unfähigkeit, mit dem Rauchen aufzuhören, oder psychischen Störungen.
23. Sonstige Umstände, die der Prüfer für eine Teilnahme an der Studie als ungeeignet erachtet.