Badanie BL-B01D1 i BL-B01D1+SI-B003 w leczeniu pacjentów z nawrotowym lub przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (rakiem innym niż nosowo-gardłowy)

Kryteria przyjęcia:

1. Wszyscy uczestnicy dobrowolnie wzięli udział w badaniu i podpisali świadomą zgodę.
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat i ≤75 lat.
3. Oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesiące.
4. ECOG 0-1.

5. Pacjenci z nawrotowym lub przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (rakiem innym niż nosowo-gardłowy) potwierdzonym badaniem histopatologicznym i/lub cytologicznym:

   1. Kohorta_A, B i Kohorta_C Pacjenci w stadium I, u których 1 lub więcej linii leczenia ogólnoustrojowego zakończyło się niepowodzeniem lub nietolerancją 1 lub więcej linii leczenia ogólnoustrojowego z powodu nawrotowego lub przerzutowego HNSCC (rak inny niż nosowo-gardłowy);
   2. Kohorta_C Pacjenci w stadium II, którzy nie otrzymywali wcześniej żadnego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (innego niż chemioterapia indukcyjna, terapia neoadjuwantowa lub leczenie uzupełniające) z powodu nawrotowego lub przerzutowego HNSCC (nie nosowo-gardłowego); Niepowodzenie leczenia zdefiniowano jako progresję choroby w trakcie lub po ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej.

   Nietolerancja oznacza odmowę kontynuowania przez pacjenta pierwotnego schematu leczenia z powodu działań niepożądanych 3.–4. stopnia po zastosowaniu standardowego leczenia.

   Uwaga: Za pierwszą linię leczenia uznawano nawrót lub progresję choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatniej chemioterapii w ramach terapii multimodalnej.

6. Zgoda na dostarczenie archiwalnych wycinków tkanki nowotworowej (10-12 niezabarwionych skrawków (antypoślizgowych) próbek chirurgicznych (grubość 4-5 μm)) lub świeżych próbek tkanek ze zmian pierwotnych lub przerzutowych w ciągu 3 lat. Jeśli uczestnicy nie mogą dostarczyć próbek tkanki nowotworowej, mogą zostać włączeni, jeśli spełniają inne kryteria włączenia i wykluczenia po ocenie badacza.
7. Musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z definicją RECIST v1.1; Zmiany, które były wcześniej leczone radioterapią, można było zaliczyć do zmian mierzalnych tylko wtedy, gdy po radioterapii nastąpiła wyraźna progresja choroby.

8. Nie wolno przeprowadzać transfuzji krwi ani stosować czynników wzrostu komórek i/lub leków zwiększających liczbę płytek krwi w ciągu 14 dni poprzedzających okres badań przesiewowych, a poziom czynności narządów musi spełniać następujące kryteria:

   1. Rutyna krwi: hemoglobina (HGB) ≥ 90g/L; Bezwzględna liczba neutrofilów (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /l; Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100×10 9 /l;
   2. Czynność nerek: kreatynina (Cr) ≤1,5 ​​GGN lub klirens kreatyniny (Ccr) ≥50 mL/min (wg wzoru Cockcrofta i Gaulta).
   3. Czynność wątroby: stężenie bilirubiny całkowitej (TBIL≤1,5 GGN), aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) wynosiły ≤2,5 GGN, a AST i ALT zarówno ≤5,0 GGN, gdy występowały przerzuty do wątroby;
   4. funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5ULN;
   5. brak ciężkiej dysfunkcji serca z frakcją wyrzutową lewej komory ≥50%;
   6. białkomocz ≤2+ lub ≤1000 mg/24h.
9. Toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej powróciła do stopnia ≤ 1 zgodnie z definicją NCI-CTCAE v5.0 (z wyjątkiem bezobjawowych nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, takich jak podwyższenie poziomu ALP, hiperurykemia i hiperglikemia, w ocenie badacza, oraz toksyczności bez ryzyka bezpieczeństwa, takich jak łysienie, neurotoksyczność obwodowa 2. stopnia lub obniżone stężenie hemoglobiny ≥90 g/l w ocenie badacza).
10. W przypadku kobiet przed menopauzą, które mogą zajść w ciążę, w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy, wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu musi być ujemny, a pacjentka nie może karmić piersią; Wszyscy włączeni pacjenci powinni stosować odpowiednią antykoncepcję barierową przez cały cykl leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie lekiem ADC z inhibitorem topoizomerazy I jako toksyną.
2. Leczenie przeciwnowotworowe, w tym chemioterapia, terapia biologiczna, immunoterapia, ostateczna radioterapia, poważny zabieg chirurgiczny (zdefiniowany przez badacza) lub terapia celowana (w tym drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej) były stosowane w ciągu 4 tygodni lub 5 cykli półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest krócej) przed pierwszą dawką; Doustne leki fluorouracylowe, takie jak S-1, kapecytabina lub radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
3. Należy wykluczyć tkankę niepłaskonabłonkową potwierdzoną histopatologicznie i/lub cytologicznie.
4. Kohorta_C Pacjenci w stadium II, którzy otrzymali wcześniej jakiekolwiek leczenie systemowe z powodu nawrotowego lub przerzutowego HNSCC (inne niż chemioterapia indukcyjna, leczenie uzupełniające lub neoadjuwantowe) zostali wykluczeni.
5. Wykluczono kohortę_C z historią immunoterapii i stopniem ≥3 irAE lub stopniem ≥2 zapalenia mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym.
6. Cohort_C cohort_c, która otrzymywała leki immunomodulujące (w tym między innymi tymozynę, interleukinę-2, interferon itp.) w ciągu 14 dni przed wykluczeniem pierwszej dawki badanego leku.
7. Kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo (> 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik innego kortykosteroidu) są wymagane w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanej dawki; Wyjątkiem były wziewne lub miejscowe kortykosteroidy lub fizjologiczne dawki zastępcze kortykosteroidów w leczeniu niewydolności nadnerczy.
8. Należy wykluczyć w wywiadzie immunoterapię z zapaleniem mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym w stopniu ≥3 irAE lub zapaleniu mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym stopnia ≥2.

9. Historia poważnych chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym między innymi:

   1. ciężkie zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca, takie jak komorowe zaburzenia rytmu lub blok przedsionkowo-komorowy Ⅲ stopnia wymagający interwencji klinicznej;
   2. wydłużony odstęp QT w spoczynku (QTc > 450 ms u mężczyzn lub QTc > 470 ms u kobiet);
   3. zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, angioplastyka serca lub wszczepienie stentu, pomostowanie tętnic wieńcowych/tętnic obwodowych, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
10. Aktywne choroby autoimmunologiczne i choroby zapalne, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, łuszczyca wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalne choroby jelit i zapalenie tarczycy typu Hashimoto itp., z wyłączeniem cukrzycy typu I, niedoczynności tarczycy, którą można kontrolować jedynie poprzez terapię zastępczą oraz chorób skóry bez leczenia ogólnoustrojowego (takiego jak bielactwo nabyte i łuszczyca).
11. Inne nowotwory złośliwe, które uległy progresji lub wymagają leczenia w ciągu 3 lat przed podaniem pierwszej dawki, z wyjątkiem radykalnego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, radykalnej resekcji raka in situ, takiego jak rak in situ piersi, rak prostaty; Uwagi: Pacjenci z zlokalizowanym rakiem prostaty niskiego ryzyka (określonym jako stopień zaawansowania ≤T2a, wynik w skali Gleasona ≤6 i PSA < 10 ng/ml w momencie rozpoznania raka prostaty (wg pomiaru), którzy zostali poddani radykalnemu leczeniu i nie stwierdzono nawrotu biochemicznego specyficznego antygenu prostaty ( PSA) kwalifikowały się do udziału w tym badaniu).
12. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami lub obecna ILD/zapalenie płuc lub podejrzenie ILD/zapalenia płuc, którego nie można wykluczyć na podstawie badań obrazowych podczas badań przesiewowych w wywiadzie.

13. Przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem należy:

    1. Źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo ≥ 13,3 mmol/l)
    2. Źle kontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg)
    3. Historia kryzysu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
14. Niestabilna zakrzepica żył głębokich, zakrzepica tętnicza i zatorowość płucna wymagająca interwencji medycznej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; Wykluczono zakrzepicę związaną z infuzją.
15. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych). Do badania kwalifikowali się pacjenci, którzy byli leczeni z powodu przerzutów do mózgu (radioterapia lub operacja); pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu, którzy przerwali radioterapię lub operację 28 dni przed pierwszą dawką. Pacjenci z nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych) zostali wykluczeni, nawet jeśli byli leczeni i uznani za stabilnych. Stabilną chorobę zdefiniowano jako bezobjawową, w stabilnym stanie i niewymagającą terapii steroidami przez dłużej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
16. Pacjenci z wysiękiem opłucnowym, wysiękiem osierdziowym lub wodobrzuszem z objawami klinicznymi lub wymagającymi wielokrotnego drenażu.
17. Pacjenci z alergią w wywiadzie na rekombinowane przeciwciało humanizowane lub chimeryczne przeciwciało ludzko-mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą BL-B01D1.
18. Wcześniejszy przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych (Allo-HSCT).
19. Dodatni przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIVAb), aktywna gruźlica, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (liczba kopii HBV-DNA > 103 j.m./ml) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatni wynik przeciwciał HCV i HCV-RNA > granica wykrywalności).
20. Aktywne infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego, takie jak ciężkie zapalenie płuc, bakteriemia, posocznica itp.
21. Brał udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką (licząc od czasu przyjęcia ostatniej dawki).
22. Osoby, które w przeszłości nadużywały leków psychotropowych i nie mogły rzucić palenia, lub miały zaburzenia psychiczne.
23. Inne okoliczności uznane przez badacza za nieodpowiednie do udziału w badaniu.