Исследование BL-B01D1 и BL-B01D1+SI-B003 при лечении пациентов с рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи (не носоглоточной карциномой)

Критерии включения:

1. Все субъекты добровольно приняли участие в исследовании и подписали информированное согласие.
2. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет и ≤75 лет.
3. Ожидаемое время выживания ≥3 месяцев.
4. ЭКОГ 0-1.

5. Пациенты с рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи (не носоглоточной карциномой), подтвержденной гистопатологией и/или цитологией:

   1. Пациенты когорты_A, B и когорты_C со стадией I, у которых была неэффективна или была непереносимость 1 или более линий системной терапии по поводу рецидивирующего или метастатического HNSCC (не носоглоточного рака);
   2. Пациенты когорты_C со стадией II, которые ранее не получали никакой системной противоопухолевой терапии (кроме индукционной химиотерапии, неоадъювантной или адъювантной терапии) по поводу рецидивирующего или метастатического HNSCC (не носоглоточного); Неэффективность лечения определялась как прогрессирование заболевания во время или после системной противоопухолевой терапии.

   Под непереносимостью понимается отказ пациентов продолжать исходный режим лечения из-за побочных реакций 3-4 степени после получения стандартного лечения.

   Примечание. Рецидив или прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после последней химиотерапии мультимодальной терапии считались первой линией лечения.

6. Согласие на предоставление архивных образцов опухолевой ткани (10-12 неокрашенных срезов (противоскользящие) хирургических образцов (толщина 4-5 мкм)) или свежих образцов тканей из первичных или метастатических поражений в течение 3 лет. Если участники не могут предоставить образцы опухолевой ткани, они могут быть включены в исследование, если они соответствуют другим критериям включения и исключения после оценки исследователя.
7. Должно быть хотя бы одно измеримое поражение в соответствии с определением RECIST v1.1; Поражения, которые ранее подвергались лучевой терапии, могли быть включены в измеримые поражения только в том случае, если после лучевой терапии наблюдалось явное прогрессирование заболевания.

8. Запрещается переливание крови и использование факторов роста клеток и/или препаратов, повышающих тромбоциты, в течение 14 дней до периода скрининга, а уровень функции органа должен соответствовать следующим критериям:

   1. Анализ крови: гемоглобин (HGB) ≥ 90 г/л; Абсолютное число нейтрофилов (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /л; Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 100×10 9 /л;
   2. Функция почек: креатинин (Cr) ≤1,5 ​​ВГН или клиренс креатинина (Ccr) ≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта).
   3. Функция печени: общий билирубин (TBIL<1,5 ВГН), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) составляли <2,5 ВГН, а АСТ и АЛТ были <5,0 ВГН при наличии метастазов в печени;
   4. функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5ВГН;
   5. отсутствие тяжелой сердечной дисфункции с фракцией выброса левого желудочка ≥50%;
   6. протеинурия ≤2+ или ≤1000мг/24ч.
9. Токсичность предшествующей противоопухолевой терапии вернулась к степени ≤ 1 по определению NCI-CTCAE v5.0 (за исключением бессимптомных лабораторных отклонений, таких как повышение ЩФ, гиперурикемия и гипергликемия, по оценке исследователя, а также токсичности без риска для безопасности, такой как алопеция, периферическая нейротоксичность 2 степени или снижение гемоглобина ≥90 г/л по оценке исследователя).
10. Женщинам в пременопаузе с детородным потенциалом в течение 7 дней до начала лечения необходимо провести тест на беременность, тест на беременность в сыворотке или моче должен быть отрицательным, пациентка не должна быть кормящей; Все включенные пациентки должны принимать адекватную барьерную контрацепцию в течение всего цикла лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Критерий исключения:

1. Предыдущее лечение препаратом ADC с ингибитором топоизомеразы I в качестве токсина.
2. Противоопухолевая терапия, включая химиотерапию, биологическую терапию, иммунотерапию, радикальную лучевую терапию, обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) или таргетную терапию (включая низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы), проводилась в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы; Пероральные фторурациловые препараты, такие как S-1, капецитабин или паллиативная лучевая терапия, в течение 2 недель до первой дозы.
3. Неплоскоклеточная ткань, подтвержденная гистопатологией и/или цитологией, должна быть исключена.
4. Пациенты из когорты C со стадией II, которые ранее получали какую-либо системную терапию по поводу рецидивирующего или метастатического HNSCC (кроме индукционной химиотерапии, адъювантной или неоадъювантной терапии), были исключены.
5. Когорта C с историей иммунотерапии и irAE ≥3 степени или иммунозависимым миокардитом ≥2 степени исключена.
6. Когорта_C Когорта_c, которые получали иммуномодулирующие препараты (включая, помимо прочего, тимозин, интерлейкин-2, интерферон и т. д.) в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата, была исключена.
7. Системные кортикостероиды (> 10 мг/день преднизона или эквивалент другого кортикостероида) необходимы в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемой дозы; Исключением были ингаляционные или топические кортикостероиды или физиологические заместительные дозы кортикостероидов при надпочечниковой недостаточности.
8. Необходимо исключить иммунотерапию в анамнезе с иРАЭ ≥3 степени или иммунозависимым миокардитом ≥2 степени.

9. В анамнезе тяжелые сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включая, помимо прочего:

   1. тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии или атриовентрикулярная блокада Ⅲ степени, требующие клинического вмешательства;
   2. удлиненный интервал QT в покое (QTc > 450 мс у мужчин или QTc > 470 мс у женщин);
   3. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная ангиопластика или имплантация стента, аортокоронарное/периферическое шунтирование артерий, застойная сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до приема первой дозы.
10. Активные аутоиммунные заболевания и воспалительные заболевания, такие как системная красная волчанка, псориаз, требующий системного лечения, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника и тиреоидит Хашимото и др., за исключением сахарного диабета I типа, гипотиреоза, который можно контролировать только заместительной терапией, и заболеваний кожи. без системного лечения (например, витилиго и псориаз).
11. Другие злокачественные опухоли, которые прогрессировали или требуют лечения в течение 3 лет до введения первой дозы, за исключением радикальной базальноклеточной карциномы кожи, плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, радикальной резекции карциномы in situ, например карциномы in situ. рака молочной железы, простаты; Примечания: Пациенты с локализованным раком предстательной железы низкого риска (определяемым как стадия ≤T2a, показатель Глисона ≤6 и уровень ПСА < 10 нг/мл при диагностике рака простаты (согласно измерению), получившие радикальное лечение и без биохимического рецидива специфического антигена простаты ( PSA) имели право участвовать в этом исследовании).
12. В анамнезе (неинфекционное) интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/легочное воспаление, требующее лечения стероидами, или текущее ИЗЛ/воспаление легких, или подозрение на ИЗЛ/воспаление легких, которое нельзя исключить с помощью визуализации при скрининге.

13. Перед началом исследуемого лечения необходимо:

    1. Плохо контролируемый диабет (глюкоза в крови натощак ≥ 13,3 ммоль/л)
    2. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст.)
    3. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
14. Нестабильный тромбоз глубоких вен, артериальный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии, требующие медицинского вмешательства в течение 6 мес до скрининга; Инфузионный тромбоз был исключен.
15. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозным менингитом (менингеальные метастазы). В исследовании участвовали пациенты, получавшие лечение по поводу метастазов в головной мозг (лучевая терапия или хирургическое вмешательство). Пациенты со стабильными метастазами в головной мозг, прекратившие лучевую терапию или хирургическое вмешательство за 28 дней до введения первой дозы, имели право на участие. Пациенты с раковым менингитом (менингеальные метастазы) были исключены, даже если они проходили лечение и были признаны стабильными. Стабильное заболевание определялось как бессимптомное, стабильное состояние и не требующее стероидной терапии в течение более 4 недель до начала исследуемого лечения.
16. Пациенты с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или асцитом с клиническими симптомами или требующими повторного дренирования.
17. Пациенты с аллергией на рекомбинантные гуманизированные антитела или химерные антитела человека и мыши или на любые вспомогательные вещества BL-B01D1.
18. Предыдущая трансплантация органов или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (Алло-ТГСК).
19. Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (HIVAb), активный туберкулез, активная инфекция вируса гепатита B (количество копий ДНК HBV > 103 МЕ/мл) или активная инфекция вируса гепатита C (положительный результат на антитела к HCV и РНК HCV > предел обнаружения).
20. Активные инфекции, требующие системной терапии, такие как тяжелая пневмония, бактериемия, сепсис и др.
21. Принимал участие в другом клиническом исследовании в течение 4 недель до приема первой дозы (рассчитывается с момента приема последней дозы).
22. Лица, злоупотреблявшие психотропными препаратами в анамнезе и неспособные бросить курить, или лица с психическими расстройствами.
23. Иные обстоятельства, которые следователь считает неуместными для участия в судебном процессе.