Um estudo de BL-B01D1 e BL-B01D1 + SI-B003 no tratamento de pacientes com carcinoma espinocelular recorrente ou metastático de cabeça e pescoço (carcinoma não nasofaríngeo)

Critério de inclusão:

1. Todos os sujeitos participaram voluntariamente do estudo e assinaram o consentimento informado.
2. Homem ou mulher com idade ≥18 anos e ≤75 anos.
3. Tempo de sobrevivência esperado ≥3 meses.
4. ECOG 0-1.

5. Pacientes com carcinoma espinocelular recorrente ou metastático de cabeça e pescoço (carcinoma não nasofaríngeo) confirmado por histopatologia e/ou citologia:

   1. Pacientes Coorte_A, B e Coorte_C Estágio I que falharam ou foram intolerantes a 1 ou mais linhas de terapia sistêmica para HNSCC recorrente ou metastático (carcinoma não nasofaríngeo);
   2. Pacientes Cohort_C Estágio II que não receberam nenhuma terapia antitumoral sistêmica anterior (exceto quimioterapia de indução, terapia neoadjuvante ou adjuvante) para CEC de cabeça e pescoço recorrente ou metastático (não nasofaríngeo); A falha do tratamento foi definida como progressão da doença durante ou após terapia antitumoral sistêmica.

   A intolerância refere-se à recusa dos pacientes em continuar o regime original devido a reações adversas de grau 3-4 após receberem o tratamento padrão.

   Nota: A recorrência ou progressão da doença dentro de 6 meses após a última quimioterapia da terapia multimodal foi considerada como primeira linha de tratamento.

6. Consentimento para fornecer amostras de tecido tumoral de arquivo (10-12 seções não coradas (antiderrapantes) de amostras cirúrgicas (espessura 4-5μm)) ou amostras de tecido fresco de lesões primárias ou metastáticas dentro de 3 anos. Se os participantes não puderem fornecer amostras de tecido tumoral, eles poderão ser inscritos se atenderem a outros critérios de inclusão e exclusão após avaliação do investigador.
7. Deve ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com a definição RECIST v1.1; Lesões que foram previamente tratadas com radiação poderiam ser incluídas em uma lesão mensurável somente se houvesse progressão definitiva da doença após a radioterapia.

8. Não devem ser permitidas transfusões de sangue e nenhum uso de fatores de crescimento celular e/ou medicamentos para aumento de plaquetas durante os 14 dias anteriores ao período de triagem, e o nível de função do órgão deve atender aos seguintes critérios:

   1. Rotina sanguínea: hemoglobina (HGB) ≥ 90g/L; Contagem absoluta de neutrófilos (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Função renal: creatinina (Cr) ≤1,5 ​​LSN, ou depuração de creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault).
   3. Função hepática: bilirrubina total (TBIL≤1,5 ULN), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) foram todos ≤2,5 ULN, e AST e ALT foram ambos ≤5,0 ULN quando metástase hepática estava presente;
   4. função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤1,5ULN;
   5. sem disfunção cardíaca grave com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%;
   6. proteinúria ≤2+ ou ≤1000mg/24h.
9. A toxicidade da terapia antineoplásica anterior retornou para ≤ grau 1, conforme definido pelo NCI-CTCAE v5.0 (exceto para anormalidades laboratoriais assintomáticas, como elevação de ALP, hiperuricemia e hiperglicemia, conforme julgado pelo investigador, e toxicidade sem risco de segurança, como alopecia, neurotoxicidade periférica grau 2 ou diminuição da hemoglobina ≥90g/L, conforme julgamento do investigador).
10. Para mulheres na pré-menopausa com potencial para engravidar, um teste de gravidez deve ser realizado até 7 dias antes do início do tratamento, o teste de gravidez de soro ou urina deve ser negativo e a paciente não deve estar amamentando; Todos os pacientes inscritos devem tomar contracepção de barreira adequada durante todo o ciclo de tratamento e durante 6 meses após o final do tratamento.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com um medicamento ADC com um inibidor da topoisomerase I como toxina.
2. A terapia antineoplásica, incluindo quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia, radioterapia definitiva, cirurgia de grande porte (definida pelo investigador) ou terapia direcionada (incluindo inibidores de tirosina quinase de moléculas pequenas), foi administrada dentro de 4 semanas ou 5 ciclos de meia-vida (o que for mais curto) antes da primeira dose; Medicamentos orais de fluorouracil, como S-1, capecitabina ou radioterapia paliativa, 2 semanas antes da primeira dose.
3. Tecido celular não escamoso confirmado por histopatologia e/ou citologia deve ser excluído.
4. Pacientes da Coorte_C Estágio II que receberam qualquer terapia sistêmica anterior para CEC de cabeça e pescoço recorrente ou metastático (exceto quimioterapia de indução, terapia adjuvante ou neoadjuvante) foram excluídos.
5. Coorte_C com histórico de imunoterapia e grau ≥3 irAE ou grau ≥2 miocardite imunomediada, excluída.
6. Coorte_C coorte_c que recebeu medicamentos imunomoduladores (incluindo, mas não se limitando a timosina, interleucina-2, interferon, etc.) nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo foi excluída.
7. Corticosteróides sistêmicos (> 10mg/dia de prednisona, ou equivalente a outro corticosteróide) são necessários dentro de 2 semanas antes da primeira dose da dose do estudo; As exceções foram corticosteróides inalados ou tópicos ou doses de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal.
8. Uma história de imunoterapia com irAE de grau ≥3 ou miocardite imunomediada de grau ≥2 deve ser excluída.

9. História de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, mas não se limitando a:

   1. ritmo cardíaco grave ou anormalidades de condução, como arritmias ventriculares ou bloqueio atrioventricular de Ⅲ grau que requer intervenção clínica;
   2. intervalo QT prolongado em repouso (QTc > 450 mseg em homens ou QTc > 470 mseg em mulheres);
   3. infarto do miocárdio, angina instável, angioplastia cardíaca ou implantação de stent, cirurgia de revascularização do miocárdio / artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), acidente cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose.
10. Doenças autoimunes ativas e doenças inflamatórias, como lúpus eritematoso sistêmico, psoríase que requer tratamento sistêmico, artrite reumatóide, doenças inflamatórias intestinais e tireoidite de Hashimoto, etc., excluindo diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que pode ser controlado apenas por terapia de reposição e doenças de pele sem tratamento sistêmico (como vitiligo e psoríase).
11. Outros tumores malignos que progrediram ou requerem tratamento dentro de 3 anos antes da primeira dose, exceto carcinoma basocelular radical da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial de bexiga, ressecção radical de carcinoma in situ, como carcinoma in situ da mama, câncer de próstata; Notas: Pacientes com câncer de próstata localizado de baixo risco (definido como estágio ≤T2a, pontuação de Gleason ≤6 e PSA < 10ng/mL no diagnóstico de câncer de próstata (conforme medido) que receberam tratamento radical e sem recorrência bioquímica do antígeno prostático específico ( PSA) eram elegíveis para participar deste estudo).
12. Uma história de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa)/inflamação pulmonar que requer tratamento com esteróides, ou DPI/inflamação pulmonar atual, ou suspeita de DPI/inflamação pulmonar que não pode ser descartada por exames de imagem na triagem.

13. Antes de iniciar o tratamento do estudo, existem:

    1. Diabetes mal controlado (glicemia em jejum ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg)
    3. História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
14. Trombose venosa profunda instável, trombose arterial e embolia pulmonar que requer intervenção médica nos 6 meses anteriores à triagem; A trombose relacionada à infusão foi excluída.
15. Pacientes com metástases no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa (metástases meníngeas). Pacientes que receberam tratamento para metástases cerebrais (radioterapia ou cirurgia; pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​que interromperam a radioterapia ou cirurgia 28 dias antes da primeira dose eram elegíveis. Pacientes com meningite cancerosa (metástases meníngeas) foram excluídos mesmo que tivessem sido tratados e considerados estáveis. A doença estável foi definida como sendo assintomática, em condição estável e sem necessidade de terapia com esteróides por mais de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
16. Pacientes com derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite com sintomas clínicos ou necessitando de drenagem repetida.
17. Pacientes com histórico de alergia a anticorpo humanizado recombinante ou anticorpo quimérico humano-camundongo ou a qualquer excipiente de BL-B01D1.
18. Transplante prévio de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (Allo-HSCT).
19. Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIVAb) positivo, tuberculose ativa, infecção ativa pelo vírus da hepatite B (número de cópias do HBV-DNA > 103 UI/ml) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C (anticorpo do HCV positivo e HCV-RNA > limite de detecção).
20. Infecções ativas que requerem terapia sistêmica, como pneumonia grave, bacteremia, sepse, etc.
21. Ter participado em outro ensaio clínico 4 semanas antes da primeira dose (calculado a partir do momento da última dose).
22. Pessoas com histórico de abuso de drogas psicotrópicas e incapacidade de parar ou transtornos mentais.
23. Outras circunstâncias consideradas pelo investigador como inadequadas para a participação no ensaio.