A BL-B01D1 és a BL-B01D1+SI-B003 vizsgálata visszatérő vagy áttétes fej-nyaki laphámsejtes karcinómában (nem orrgarat karcinóma) szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

1. Minden alany önként vett részt a vizsgálatban, és aláírta a beleegyező nyilatkozatát.
2. Férfi vagy nő életkora ≥18 év és ≤75 év.
3. Várható túlélési idő ≥3 hónap.
4. ECOG 0-1.

5. Recidiváló vagy áttétes fej-nyaki laphámsejtes karcinómában (nem orrgarat-karcinómában) szenvedő betegek, akiket kórszövettani és/vagy citológiai vizsgálat igazolt:

   1. Cohort_A, B és Cohort_C Stage I. stádiumú betegek, akik sikertelennek bizonyultak, vagy akik nem tolerálták a kiújuló vagy áttétes HNSCC (nem orrgarat karcinóma) szisztémás terápiájának egy vagy több vonalát;
   2. Cohort_C II. stádiumú betegek, akik korábban nem kaptak semmilyen szisztémás daganatellenes terápiát (az indukciós kemoterápián, neoadjuváns vagy adjuváns terápián kívül) visszatérő vagy metasztatikus HNSCC (nem orrgarat) miatt; A kezelés sikertelenségét a betegség progressziójaként határozták meg a szisztémás daganatellenes kezelés alatt vagy után.

   Az intolerancia arra utal, hogy a betegek a szokásos kezelést követően 3-4. fokozatú mellékhatások miatt megtagadják az eredeti kezelési rend folytatását.

   Megjegyzés: A multimodális terápia utolsó kemoterápiáját követő 6 hónapon belüli kiújulás vagy a betegség progressziója a kezelés első vonalának számított.

6. Hozzájárulás archív tumorszövet minták (10-12 festetlen metszet (csúszásgátló) sebészeti minta (vastagság 4-5 μm)) vagy friss szövetminták átadásához primer vagy metasztatikus elváltozásokból 3 éven belül. Ha a résztvevők nem tudnak tumorszövetmintát adni, akkor a vizsgálatot végző személy értékelése után más felvételi és kizárási kritériumok teljesítése esetén is bekerülhetnek.
7. Legalább egy mérhető lézióval kell rendelkeznie a RECIST v1.1 definíciója szerint; A korábban sugárkezeléssel kezelt elváltozásokat csak akkor lehetett mérhető elváltozások közé sorolni, ha a sugárkezelést követően a betegség határozott progressziója volt.

8. A szűrési időszakot megelőző 14 napban tilos vérátömlesztés és sejtnövekedési faktorok és/vagy vérlemezke-növelő gyógyszerek alkalmazása, a szervfunkció szintjének pedig meg kell felelnie az alábbi kritériumoknak:

   1. Vérrutin: hemoglobin (HGB) ≥ 90g/L; Abszolút neutrofilszám (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L; Thrombocytaszám (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Vesefunkció: kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN, vagy kreatinin-clearance (Ccr) ≥50 ml/perc (Cockcroft és Gault képlete szerint).
   3. Májfunkció: a teljes bilirubin (TBIL≤1,5 ULN), az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) mind ≤2,5 ULN, az AST és az ALT pedig ≤5,0 ULN volt, ha májmetasztázis volt jelen;
   4. koagulációs funkció: nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,5 ​​és aktivált parciális thromboplasztin idő (APTT) ≤1,5ULN;
   5. nincs súlyos szívműködési zavar, a bal kamrai ejekciós frakció ≥50%;
   6. proteinuria ≤2+ vagy ≤1000mg/24h.
9. A korábbi daganatellenes terápia toxicitása visszatért az NCI-CTCAE v5.0 által meghatározott ≤ 1-es fokozatra (kivéve a tünetmentes laboratóriumi eltéréseket, mint az ALP-emelkedés, a hiperurikémia és a hiperglikémia, a vizsgáló megítélése szerint, valamint a biztonsági kockázat nélküli toxicitást, mint pl. alopecia, 2. fokozatú perifériás neurotoxicitás vagy ≥90 g/l hemoglobinszint csökkenés, a vizsgáló megítélése szerint).
10. Fogamzóképes korban lévő premenopauzás nőknél a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül terhességi tesztet kell végezni, a szérum vagy vizelet terhességi tesztjének negatívnak kell lennie, és a beteg nem szoptathat; Minden bevont betegnek megfelelő gáti fogamzásgátlást kell alkalmaznia a teljes kezelési ciklus alatt és a kezelés befejezése után 6 hónapig.

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes kezelés ADC gyógyszerrel, toxinként topoizomeráz I gátlóval.
2. A daganatellenes terápiát, beleértve a kemoterápiát, a biológiai terápiát, az immunterápiát, a végleges sugárterápiát, a nagy műtétet (a vizsgáló által meghatározott) vagy a célzott terápiát (beleértve a kis molekulájú tirozin-kináz inhibitorokat) 4 héten vagy 5 felezési cikluson belül (attól függően, hogy melyik az rövidebb) az első adag előtt; Orális fluorouracil gyógyszerek, például S-1, capecitabin vagy palliatív sugárterápia az első adag előtt 2 héten belül.
3. A kórszövettani és/vagy citológiailag igazolt nem laphámszövetet ki kell zárni.
4. Kohort_C II. stádiumú betegek, akik korábban bármilyen szisztémás kezelésben részesültek visszatérő vagy metasztatikus HNSCC miatt (az indukciós kemoterápia, adjuváns vagy neoadjuváns terápia kivételével), kizárásra kerültek.
5. A C kohorsz, akinek az anamnézisében immunterápia szerepel, és ≥3-as fokozatú irAE vagy ≥2-es fokozatú immunrendszeri eredetű myocarditis, kizárva.
6. Cohort_C cohort_c, akik immunmoduláló gyógyszereket (beleértve, de nem kizárólagosan a timozint, interleukin-2-t, interferont stb.) kaptak a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül, kizárták.
7. Szisztémás kortikoszteroidok (> 10 mg/nap prednizon vagy egy másik kortikoszteroid megfelelője) szükséges a vizsgálati adag első adagja előtt 2 héten belül; Ez alól kivételt képeztek az inhalációs vagy lokális kortikoszteroidok vagy a kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai mellékvese-elégtelenség esetén.
8. Ki kell zárni az anamnézisben szereplő ≥3-as fokozatú irAE-t vagy ≥2-es fokozatú immunrendszeri eredetű szívizomgyulladást.

9. Súlyos szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri betegségek anamnézisében szerepel, beleértve, de nem kizárólagosan:

   1. súlyos szívritmus- vagy vezetési rendellenességek, például kamrai aritmiák vagy klinikai beavatkozást igénylő Ⅲ fokú atrioventricularis blokk;
   2. megnyúlt QT-intervallum nyugalomban (QTc > 450 msec férfiaknál vagy QTc > 470 msec nőknél);
   3. szívinfarktus, instabil angina, szív angioplasztika vagy stent beültetés, szívkoszorúér/perifériás artéria bypass graft, New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség, cerebrovascularis baleset vagy átmeneti ischaemiás roham az első adag beadása előtt 6 hónapon belül.
10. Aktív autoimmun betegségek és gyulladásos betegségek, például szisztémás lupus erythematosus, szisztémás kezelést igénylő pikkelysömör, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegségek és Hashimoto thyreoiditis stb., kivéve az I-es típusú diabetes mellitus, a csak helyettesítő terápiával kezelhető hypothyreosis és bőrbetegségek szisztémás kezelés nélkül (például vitiligo és pikkelysömör).
11. Egyéb rosszindulatú daganatok, amelyek az első adag beadása előtt 3 éven belül előrehaladtak vagy kezelésre szorulnak, kivéve a bőr radikális bazálissejtes karcinómáját, a bőr laphámsejtes karcinómáját, a felületes húgyhólyagrákot, a carcinoma in situ radikális reszekcióját, mint például a carcinoma in situ mellrák, prosztatarák; Megjegyzések: Lokalizált, alacsony kockázatú prosztatarákban szenvedő betegek (a stádium ≤T2a, a Gleason-pontszám ≤6 és a PSA < 10 ng/ml a prosztatarák diagnosztizálásakor (mérés szerint), akik radikális kezelésben részesültek, és nem fordult elő prosztataspecifikus antigén biokémiai kiújulása. PSA) részt vehettek ebben a vizsgálatban).
12. Az anamnézisben szereplő (nem fertőző) intersticiális tüdőbetegség (ILD)/tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényel, vagy jelenlegi ILD/tüdőgyulladás, vagy feltételezett ILD/tüdőgyulladás, amely a szűrés során képalkotó vizsgálattal nem zárható ki.

13. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a következők vannak:

    1. Rosszul kontrollált cukorbetegség (éhgyomri vércukorszint ≥ 13,3 mmol/l)
    2. Rosszul szabályozott magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás ≥ 140 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 90 Hgmm)
    3. Hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia anamnézisében.
14. Orvosi beavatkozást igénylő instabil mélyvénás trombózis, artériás trombózis és tüdőembólia a szűrést megelőző 6 hónapon belül; Az infúzióval összefüggő trombózist kizárták.
15. Központi idegrendszeri (CNS) áttétek és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás (meningeális áttétek) szenvedő betegek. Azok a betegek, akik agyi metasztázisok miatti kezelésben részesültek (sugárterápia vagy műtét; stabil agyi metasztázisokkal rendelkező betegek, akik 28 nappal az első adag előtt abbahagyták a sugárkezelést vagy műtétet). A rákos agyhártyagyulladásban (meningeális áttétek) szenvedő betegeket még akkor is kizárták, ha kezelték őket, és stabilnak ítélték őket. Stabil betegségként határozták meg, hogy tünetmentes, stabil állapotban van, és nem igényel szteroidterápiát több mint 4 hétig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
16. Pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, klinikai tünetekkel vagy ismételt elvezetést igénylő betegeknél.
17. Olyan betegek, akik kórtörténetében allergiásak a rekombináns humanizált ellenanyagra vagy humán-egér kiméra antitestre vagy a BL-B01D1 bármely segédanyagára.
18. Korábbi szervátültetés vagy allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (Allo-HSCT).
19. Humán immundeficiencia vírus ellenanyag (HIVAb) pozitív, aktív tuberkulózis, aktív hepatitis B vírus fertőzés (HBV-DNS kópiaszám > 103 NE/ml) vagy aktív hepatitis C vírusfertőzés (HCV antitest pozitív és HCV-RNS > kimutatási határ).
20. Aktív fertőzések, amelyek szisztémás terápiát igényelnek, mint például súlyos tüdőgyulladás, bakteremia, szepszis stb.
21. Részt vett egy másik klinikai vizsgálatban az első adag beadása előtt 4 héten belül (az utolsó adag időpontjától számítva).
22. Olyan személyek, akiknek a kórtörténetében pszichotróp kábítószerrel való visszaélés szerepel, és akik képtelenek leszokni vagy mentális zavarok vannak.
23. Egyéb körülmények, amelyeket a vizsgáló nem tartott megfelelőnek a tárgyaláson való részvételhez.