Células T y pembrolizumab para el glioblastoma recurrente y recién diagnosticado (TCaP)

Criterios de inclusión:

1. Tener al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado, con diagnóstico histológicamente confirmado de GBM o astrocitoma Grado 4^.

   a. Para los participantes con GBM recurrente o astrocitoma de grado 4, la confirmación histológica del diagnóstico primario está disponible i. Primera aparición de progresión de la enfermedad con confirmación radiológica ≥12 semanas desde la finalización de la radioterapia.

   ii. Cuando se produjo una resección quirúrgica de la enfermedad recurrente, se requiere confirmación histológica de GBM o astrocitoma de grado 4.

   b. Para los participantes con GBM recién diagnosticado o astrocitoma de grado 4, se requiere confirmación histológica del diagnóstico i. El participante, en consulta con los médicos tratantes, está dispuesto a retrasar el inicio de la atención estándar con temozolomida adyuvante hasta la finalización de las infusiones de terapia de células T específicas para CMV.

   ^Nota: La confirmación histológica utilizando la Clasificación de Tumores del SNC de la OMS de 2016 o 2021 es aceptable y se anotará la edición de la clasificación.

2. Participantes masculinos: deben aceptar utilizar anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

3. Participantes femeninas: no deben estar embarazadas ni en proceso de fertilización in vitro ni en período de lactancia, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
   2. Un WOCBP que acepta seguir las pautas anticonceptivas del protocolo durante el período de tratamiento y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
4. Provisión de consentimiento informado por escrito para el ensayo. Se utilizarán intérpretes aprobados para los pacientes que no tienen suficiente conocimiento del inglés para obtener el consentimiento informado sin un intérprete.
5. Los participantes que tengan EA debido a terapias anticancerígenas previas deben haberse recuperado a ≤ Grado 1 o al valor inicial. Son elegibles los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino que reciben tratamiento adecuado con reemplazo hormonal o participantes que tienen neuropatía ≤Grado 2. A los participantes con eventos adversos (EA) >Grado 1 debido a terapias anticancerígenas previas se les puede permitir inscribirse caso por caso en discusión con el patrocinador del estudio, si se determina que no pondrá al participante en una situación de riesgo. mayor riesgo de EA relacionados con el estudio o interferir con la integridad del resultado del estudio.
6. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran mensurables si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
7. Serología CMV positiva
8. Provisión de consentimiento para el uso de tejido tumoral fresco o fijado con formalina, incluido en parafina o de archivo obtenido en el momento de la resección quirúrgica o la biopsia por escisión.
9. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
10. Tener una esperanza de vida de al menos 6 meses.
11. Tener una función orgánica adecuada según lo definido en el protocolo del estudio. Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.
12. Tener disponibilidad de un lote de células T alogénicas específicas de CMV compatibles con HLA.
13. Provisión de consentimiento para acceder a la información de salud del paciente/proveedor del Programa de Beneficios de Medicare (MBS) y del Programa de Beneficios Farmacéuticos (PBS) recopilada por Services Australia (solo participantes de la fase II).
14. Criterios para participantes positivos conocidos de hepatitis B y C:

No se requieren pruebas de detección de hepatitis B y C a menos que:

• Historia conocida de infección por VHB o VHC.
• Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local.

14.1 Participantes con hepatitis B positiva:

• Los participantes que son HBsAg positivos son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral del VHB indetectable antes de la inscripción.
• Los participantes deben permanecer con la terapia antiviral durante toda la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB una vez finalizada la intervención del estudio.

14.2 Los participantes con antecedentes de infección por el VHC son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en la selección.

• Los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la inscripción.

Criterio de exclusión:

1. Un WOCBP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio (ver Apéndice 3). Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
2. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulante o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137 ).

3. Ha recibido terapia anticancerígena sistémica previa que incluye bevacizumab, lomustina (como tratamiento de segunda línea) o agentes en investigación antes de la intervención del estudio. (Se permite el tratamiento actual o previo con temozolomida).

   Nota: Si el participante se sometió a una cirugía mayor, el participante debe haberse recuperado adecuadamente del procedimiento y/o de cualquier complicación de la cirugía antes de comenzar la intervención del estudio.

4. Solo cohortes de enfermedades recurrentes: aún no se ha recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación que no requieren corticosteroides distintos de la dexametasona, o ha tenido neumonitis por radiación.

   Nota: Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa de enfermedades no relacionadas con el SNC (≤2 semanas de radioterapia). Los participantes que reciben dexametasona deben estar clínicamente estables y recibir una dosis estable o de destete de ≤2 mg/día 1-2 semanas antes del inicio de pembrolizumab.

5. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
6. Ha recibido un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
7. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

8. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o que ha requerido tratamiento activo en los últimos 5 años.

   Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de próstata tratado con prostatectomía radical o carcinoma in situ, excluido el carcinoma in situ de vejiga, que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa. A los participantes con neoplasias malignas adicionales en los últimos 5 años se les puede permitir inscribirse caso por caso, en consulta con el patrocinador del estudio, si se considera que la neoplasia maligna tiene un potencial de recurrencia muy bajo y el participante ha completado la terapia con intención curativa.

9. Tiene una recurrencia previa conocida de GBM/astrocitoma de grado 4 tratada previamente con cirugía, radioterapia y/o quimioterapia, y evidencia de mayor progresión o recurrencia.
10. Tiene hipersensibilidad grave (≥Grado 3) al pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes.
11. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años, excepto terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos).
12. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
13. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
14. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Nota: No se requieren pruebas de VIH a menos que lo indique una autoridad sanitaria local.

15. Infección activa concurrente por hepatitis B (definida como HBsAg positivo y/o ADN del VHB detectable) y virus de la hepatitis C (definida como anti-VHC Ab positivo y ARN del VHC detectable).

    Nota: No se requieren pruebas de detección de hepatitis B y C a menos que:

    • Historia conocida de infección por VHB y VHC.
    • Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local.
16. No se ha recuperado adecuadamente de una cirugía mayor o tiene complicaciones quirúrgicas continuas.
17. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para usted. el participante a participar, en opinión del investigador tratante.
18. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
19. Está embarazada o amamantando o espera concebir o tener hijos dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
20. Ha tenido un alotrasplante de tejido/órgano sólido o un trasplante de células madre.
21. Tiene un intervalo QT corregido (QTc) inicial de> 450 ms, evaluado mediante ECG. Si el ECG de detección del participante registra un QTc de> 450 ms, el ECG debe realizarse por triplicado y se debe registrar el promedio del QTc. Si el QTc permanece> 450 ms, el participante será excluido de la inscripción.