Cellule T e Pembrolizumab per glioblastoma ricorrente e di nuova diagnosi (TCaP)

Criterio di inclusione:

1. Almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato, con diagnosi istologicamente confermata di GBM o astrocitoma di grado 4^.

   UN. Per i partecipanti con GBM ricorrente o astrocitoma di grado 4, è disponibile la conferma istologica della diagnosi primaria i. Prima insorgenza di progressione della malattia con conferma radiologica ≥ 12 settimane dal completamento della radioterapia.

   ii. Laddove si sia verificata la resezione chirurgica della malattia ricorrente, è necessaria la conferma istologica del GBM o dell'astrocitoma di grado 4.

   B. Per i partecipanti con GBM o astrocitoma di grado 4 di nuova diagnosi, è richiesta la conferma istologica della diagnosi i. Il partecipante, in consultazione con i medici curanti, è disposto a ritardare l'inizio della temozolomide adiuvante standard di cura fino al completamento delle infusioni di terapia con cellule T specifiche per CMV.

   ^Nota: la conferma istologica utilizzando la classificazione dei tumori del sistema nervoso centrale dell'OMS 2016 o 2021 è accettabile e verrà annotata l'edizione della classificazione.

2. Partecipanti di sesso maschile: devono accettare di utilizzare contraccettivi durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

3. Partecipanti di sesso femminile: non devono essere incinte o sottoposte a fecondazione in vitro o allattamento al seno e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
   2. Una WOCBP che accetta di seguire le linee guida contraccettive del protocollo durante il periodo di trattamento e per 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
4. Fornitura del consenso informato scritto per la sperimentazione. Verranno utilizzati interpreti approvati per i pazienti che non hanno una comprensione sufficiente dell'inglese per ottenere il consenso informato senza un interprete.
5. I partecipanti che hanno avuto eventi avversi dovuti a precedenti terapie antitumorali devono aver recuperato fino a ≤ Grado 1 o al basale. Sono idonei i partecipanti con eventi avversi correlati al sistema endocrino che sono adeguatamente trattati con terapia ormonale sostitutiva o i partecipanti che hanno neuropatia di grado ≤ 2. Ai partecipanti con eventi avversi (EA) di grado >1 dovuti a precedenti terapie antitumorali può essere consentito di arruolarsi caso per caso in discussione con lo sponsor dello studio, se viene stabilito che non metterà il partecipante in una situazione rischio più elevato di eventi avversi correlati allo studio o interferire con l’integrità dei risultati dello studio.
6. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione di tali lesioni.
7. Sierologia positiva per CMV
8. Fornitura del consenso per l'utilizzo di tessuto tumorale d'archivio fissato in formalina, incluso in paraffina o fresco ottenuto al momento della resezione chirurgica o della biopsia escissionale.
9. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
10. Avere un'aspettativa di vita di almeno 6 mesi.
11. Avere una funzione d'organo adeguata come definito nel protocollo di studio. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento in studio.
12. Avere disponibilità di un lotto HLA compatibile di cellule T allogeniche specifiche per CMV.
13. Fornitura del consenso all'accesso alle informazioni sanitarie del paziente/fornitore del Medicare Benefits Schedule (MBS) e del Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) raccolte da Services Australia (solo partecipanti alla fase II).
14. Criteri per i partecipanti noti positivi all'epatite B e C:

I test di screening per l’epatite B e C non sono richiesti a meno che:

• Anamnesi nota di infezione da HBV o HCV
• Come disposto dall'Azienda Sanitaria Locale

14.1 Partecipanti positivi all’epatite B:

• I partecipanti che sono HBsAg positivi sono idonei se hanno ricevuto terapia antivirale per l'HBV per almeno 4 settimane e hanno una carica virale dell'HBV non rilevabile prima dell'arruolamento.
• I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale durante l'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale per l'HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio

14.2 I partecipanti con storia di infezione da HCV sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening.

• I partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione:

1. Una WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della prima dose dell'intervento in studio (vedere Appendice 3). Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
2. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto su un altro recettore delle cellule T stimolatorio o co-inibitore (ad es. CTLA-4, OX 40, CD137 ).

3. Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica incluso bevacizumab, lomustina (come trattamento di seconda linea) o agenti sperimentali prima dell'intervento nello studio. (È consentito il trattamento attuale o precedente con temozolomide).

   Nota: se il partecipante ha subito un intervento chirurgico importante, il partecipante deve essersi ripreso adeguatamente dalla procedura e/o da eventuali complicazioni derivanti dall'intervento prima di iniziare l'intervento in studio.

4. Solo coorti di malattie ricorrenti: non si è ancora ripreso da tutte le tossicità correlate alle radiazioni che non richiedono corticosteroidi diversi dal desametasone o ha avuto polmonite da radiazioni.

   Nota: è consentito un periodo di washout di 1 settimana per la radioterapia palliativa di malattie non del sistema nervoso centrale (≤2 settimane di radioterapia). I partecipanti che ricevono desametasone devono essere clinicamente stabili e ricevere una dose stabile o di svezzamento ≤2 mg/giorno 1-2 settimane prima dell'inizio di pembrolizumab.

5. Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
6. Ha ricevuto un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose dell'intervento in studio.
7. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica cronica (con un dosaggio superiore a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

8. Ulteriore tumore maligno noto che sta progredendo o che ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 5 anni.

   Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, cancro alla prostata trattato con prostatectomia radicale o carcinoma in situ, escluso il carcinoma in situ della vescica, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi. Ai partecipanti con ulteriore tumore maligno negli ultimi 5 anni può essere consentito di arruolarsi caso per caso, in discussione con lo Sponsor dello studio, se il tumore maligno è considerato con un potenziale di recidiva molto basso e il partecipante ha completato la terapia con intento curativo.

9. Presenta una precedente recidiva nota di GBM/astrocitoma di grado 4 precedentemente trattata con intervento chirurgico, radioterapia e/o chemioterapia ed evidenza di ulteriore progressione o recidiva.
10. Presenta una grave ipersensibilità (≥ Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
11. Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni ad eccezione della terapia sostitutiva (ad es. Tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici).
12. Ha una storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in atto.
13. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
14. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: non è richiesto il test HIV a meno che non sia richiesto da un'autorità sanitaria locale.

15. Concomitante infezione attiva da virus dell'epatite B (definita come HBsAg positivo e/o HBV DNA rilevabile) e dell'epatite C (definita come anti-HCV Ab positivo e HCV RNA rilevabile).

    Nota: i test di screening per l'epatite B e C non sono richiesti a meno che:

    • Anamnesi nota di infezione da HBV e HCV
    • Come disposto dall'Azienda Sanitaria Locale
16. Non si è adeguatamente ripreso da un intervento chirurgico importante o presenta complicazioni chirurgiche in corso.
17. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale da non essere nel migliore interesse di il partecipante a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.
18. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o legati all'abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
19. È incinta, sta allattando o sta aspettando di concepire o è padre entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
20. Ha subito un trapianto allogenico di tessuto/organo solido o un trapianto di cellule staminali.
21. Ha un intervallo QT corretto al basale (QTc) >450 ms, valutato mediante ECG. Se l'ECG di screening del partecipante registra un QTc >450 ms, l'ECG deve essere eseguito in triplicato e deve essere registrata la media del QTc. Se il QTc rimane> 450 ms, il partecipante verrà escluso dall'iscrizione.