T-celler och Pembrolizumab för återkommande och nydiagnostiserade glioblastom (TCaP)

Inklusionskriterier:

1. Minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke, med histologiskt bekräftad diagnos av GBM eller astrocytom Grad 4^.

   a. För deltagare med återkommande GBM eller astrocytom grad 4 finns histologisk bekräftelse på primärdiagnos, dvs. Första förekomsten av sjukdomsprogression med radiologisk bekräftelse ≥12 veckor efter avslutad strålbehandling.

   ii. När kirurgisk resektion av återkommande sjukdom inträffade krävs histologisk bekräftelse av GBM eller astrocytom grad 4.

   b. För deltagare med nydiagnostiserad GBM eller astrocytom Grad 4 krävs histologisk bekräftelse av diagnos, dvs. Deltagaren är, i samråd med sina behandlande läkare, villig att skjuta upp påbörjandet av standardvårdadjuvans temozolomid tills slutförandet av CMV-specifika T-cellsterapiinfusioner.

   ^Obs: Histologisk bekräftelse med 2016 eller 2021 WHO-klassificering av tumörer i CNS är acceptabel och klassificeringsversionen kommer att noteras.

2. Manliga deltagare: Måste samtycka till att använda preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.

3. Kvinnliga deltagare: Får inte vara gravid eller genomgå provrörsbefruktning eller amning, och minst ett av följande tillstånd gäller:

   1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) ELLER
   2. En WOCBP som samtycker till att följa protokollets preventivmedelsvägledning under behandlingsperioden och under 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
4. Tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke för rättegången. Godkända tolkar kommer att användas för patienter som inte har tillräckliga kunskaper i engelska för att informerat samtycke ska erhållas utan tolk.
5. Deltagare som har AE på grund av tidigare anticancerterapier måste ha återhämtat sig till ≤Grad 1 eller baseline. Deltagare med endokrina biverkningar som behandlas adekvat med hormonersättning eller deltagare som har ≤Grad 2 neuropati är berättigade. Deltagare med > Grad 1 biverkningar (AEs) på grund av tidigare anti-cancerterapier kan tillåtas att anmäla sig från fall till fall i diskussion med studiens sponsor, om det fastställs att det inte kommer att försätta deltagaren vid en högre risk för studierelaterade biverkningar eller stör integriteten av studieresultatet.
6. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
7. CMV-positiv serologi
8. Tillhandahållande av samtycke för användning av arkivformalinfixerad, paraffininbäddad eller färsk tumörvävnad erhållen vid tidpunkten för kirurgisk resektion eller excisionsbiopsi.
9. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 7 dagar före den första dosen av studieintervention.
10. Ha en förväntad livslängd på minst 6 månader.
11. Ha adekvat organfunktion enligt definitionen i studieprotokollet. Prover måste tas inom 10 dagar innan studieinsatsen påbörjas.
12. Ha tillgång till en HLA-matchad sats av allogena CMV-specifika T-celler.
13. Tillhandahållande av samtycke till tillgång till Medicare Benefits Schedule (MBS) och Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) patient/leverantörs hälsoinformation som samlats in av Services Australia (endast fas II-deltagare).
14. Kriterier för kända hepatit B- och C-positiva deltagare:

Hepatit B och C screeningtest krävs inte om inte:

• Känd historia av HBV- eller HCV-infektion
• Enligt uppdrag av den lokala hälsomyndigheten

14.1 Hepatit B-positiva deltagare:

• Deltagare som är HBsAg-positiva är kvalificerade om de har fått HBV-antiviral behandling i minst 4 veckor och har odetekterbar HBV-virusmängd före registreringen.
• Deltagarna bör förbli på antiviral terapi under hela studieinterventionen och följa lokala riktlinjer för HBV antiviral terapi efter avslutad studieintervention

14.2 Deltagare med en historia av HCV-infektion är berättigade om HCV-virusmängd inte kan upptäckas vid screening.

• Deltagarna måste ha genomgått kurativ antiviral behandling minst 4 veckor före registreringen.

Exklusions kriterier:

1. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före den första dosen av studieintervention (se bilaga 3). Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
2. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137) ).

3. Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive bevacizumab, lomustine (som en andrahandsbehandling) eller prövningsmedel före studieintervention. (Nuvarande eller tidigare behandling med temozolomid är tillåten).

   Obs: Om deltagaren genomgick en större operation måste deltagaren ha återhämtat sig adekvat från ingreppet och/eller eventuella komplikationer från operationen innan studieinterventionen påbörjas.

4. Endast återkommande sjukdomskohorter: Har ännu inte återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter som inte kräver andra kortikosteroider än dexametason, eller har haft strålningspneumonit.

   Obs: En 1-veckors tvättning är tillåten för palliativ strålning av icke-CNS-sjukdom (≤2 veckors strålbehandling). Deltagare som får dexametason måste vara kliniskt stabila och få en stabil dos eller avvänjningsdos på ≤2 mg/dag 1-2 veckor innan pembrolizumab påbörjas.

5. Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieintervention. Administrering av dödade vacciner är tillåtet.
6. Har fått ett prövningsmedel, eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention.
7. Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

8. Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 5 åren.

   Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, prostatacancer som behandlats med radikal prostatektomi eller carcinom in situ, exklusive carcinom in situ i urinblåsan, som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna. Deltagare med ytterligare malignitet under de senaste 5 åren kan tillåtas att anmäla sig från fall till fall, i diskussion med studiens sponsor, om maligniteten bedöms ha mycket låg återfallspotential och deltagaren har avslutat kurativ avsiktsbehandling.

9. Har ett tidigare känt GBM/astrocytom grad 4 recidiv som tidigare behandlats med kirurgi, strålbehandling och/eller kemoterapi, och tecken på ytterligare progression eller recidiv.
10. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
11. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren förutom ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid).
12. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
13. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
14. Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Obs: Inget hiv-test krävs såvida det inte beordrats av en lokal hälsomyndighet.

15. Samtidig aktiv hepatit B-infektion (definierad som HBsAg-positiv och/eller detekterbar HBV-DNA) och hepatit C-virus (definierad som anti-HCV Ab-positiv och detekterbar HCV-RNA).

    Obs: Hepatit B och C screeningtest krävs inte om inte:

    • Känd historia av HBV- och HCV-infektion
    • Enligt uppdrag av den lokala hälsomyndigheten
16. Har inte återhämtat sig tillräckligt efter en större operation eller har pågående kirurgiska komplikationer.
17. Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra resultaten av studien, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, så att det inte är i bästa intresse för deltagaren att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
18. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
19. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
20. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation eller stamcellstransplantation.
21. Har ett baslinjekorrigerat QT-intervall (QTc) på >450 ms, bedömt med EKG. Om deltagarens screening-EKG registrerar ett QTc på >450 ms, ska EKG göras i tre exemplar och genomsnittet av QTc ska registreras. Om QTc förblir >450 ms kommer deltagaren att uteslutas från registrering.