Т-клетки и пембролизумаб при рецидивирующей и впервые диагностированной глиобластоме (TCaP)

Критерии включения:

1. Возраст не менее 18 лет на день подписания информированного согласия, с гистологически подтвержденным диагнозом GBM или астроцитомы 4^ степени.

   а. Для участников с рецидивом ГБМ или астроцитомой 4 степени доступно гистологическое подтверждение первичного диагноза, т.е. Первый случай прогрессирования заболевания с рентгенологическим подтверждением через ≥12 недель после завершения лучевой терапии.

   ii. Если произошла хирургическая резекция рецидива заболевания, требуется гистологическое подтверждение GBM или астроцитомы 4 степени.

   б. Для участников с впервые диагностированным ГБМ или астроцитомой 4 степени требуется гистологическое подтверждение диагноза, т.е. Участник, по согласованию со своим лечащим врачом, готов отложить начало стандартного адъювантного лечения темозоломидом до завершения инфузий ЦМВ-специфической Т-клеточной терапии.

   ^ Примечание. Гистологическое подтверждение с использованием Классификации опухолей ЦНС ВОЗ 2016 или 2021 года является приемлемым, и будет указана версия классификации.

2. Участники мужского пола: должны согласиться использовать контрацепцию в течение периода лечения и в течение как минимум 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от сдачи спермы в течение этого периода.

3. Участницы-женщины: не должны быть беременными, подвергаться экстракорпоральному оплодотворению или грудному вскармливанию, и применимо хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
   2. WOCBP, который согласен следовать рекомендациям протокола по контрацепции в течение периода лечения и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
4. Предоставление письменного информированного согласия на исследование. Утвержденные переводчики будут использоваться для пациентов, которые недостаточно понимают английский язык для получения информированного согласия без переводчика.
5. Участники, у которых возникли НЯ из-за предыдущего противоракового лечения, должны были выздороветь до ≤1 степени или исходного уровня. К участию допускаются участники с НЯ, связанными с эндокринной системой и получающие адекватное заместительное гормональное лечение, или участники с нейропатией ≤2 степени. Участникам с нежелательными явлениями (НЯ) >1 степени тяжести, возникшими в результате предшествующей противораковой терапии, может быть разрешено зарегистрироваться в каждом конкретном случае при обсуждении со спонсором исследования, если будет установлено, что это не поставит участника в затруднительное положение. более высокий риск развития НЯ, связанных с исследованием, или нарушения достоверности результатов исследования.
6. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.
7. ЦМВ-положительная серология
8. Предоставление согласия на использование архивной фиксированной формалином, залитой в парафин или свежей опухолевой ткани, полученной во время хирургической резекции или эксцизионной биопсии.
9. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть проведена в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого вмешательства.
10. Продолжительность жизни не менее 6 месяцев.
11. Иметь адекватную функцию органов, как определено в протоколе исследования. Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследования.
12. Иметь в наличии HLA-совместимую партию аллогенных ЦМВ-специфичных Т-клеток.
13. Предоставление согласия на доступ к медицинской информации о пациентах/поставщиках услуг Medicare (MBS) и Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS), собранной Services Australia (только для участников фазы II).
14. Критерии для известных участников с положительным гепатитом B и C:

Скрининговые тесты на гепатиты B и C не требуются, за исключением случаев, когда:

• Известная история инфекции HBV или HCV
• По решению местного органа здравоохранения

14.1 Участники с положительным гепатитом В:

• Участники с положительным результатом HBsAg имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию ВГВ в течение как минимум 4 недель и имели неопределяемую вирусную нагрузку ВГВ до включения в программу.
• Участники должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследования и следовать местным рекомендациям по противовирусной терапии ВГВ после завершения исследования.

14.2 Участники с историей инфекции ВГС имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС не определяется при скрининге.

• Участники должны пройти лечебную противовирусную терапию как минимум за 4 недели до включения.

Критерий исключения:

1. WOCBP, имеющий положительный тест на беременность в моче в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого вмешательства (см. Приложение 3). Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность.
2. Ранее получал терапию агентом анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ).

3. До начала исследования получал системную противораковую терапию, включая бевацизумаб, ломустин (в качестве лечения второй линии) или исследуемые препараты. (Разрешается текущее или предшествующее лечение темозоломидом).

   Примечание. Если участнику была проведена серьезная операция, он должен был адекватно восстановиться после процедуры и/или каких-либо осложнений после операции до начала вмешательства в рамках исследования.

4. Только когорты с рецидивирующим заболеванием: еще не вылечился от всех радиационных токсичностей, не требующих применения кортикостероидов, кроме дексаметазона, или перенес радиационный пневмонит.

   Примечание. Отмывание в течение 1 недели допускается при паллиативном облучении заболеваний, не связанных с ЦНС (<2 недель лучевой терапии). Участники, получающие дексаметазон, должны быть клинически стабильными и получать стабильную дозу или дозу при постепенном прекращении лечения в размере ≤2 мг/день за 1-2 недели до начала приема пембролизумаба.

5. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Допускается введение убитых вакцин.
6. Получил исследуемый агент или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
7. Имеет диагноз иммунодефицита или получает хроническую системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг ежедневно эквивалента преднизона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

8. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 5 лет.

   Примечание. Не исключаются участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи, раком предстательной железы, подвергнутым радикальной простатэктомии, или карциномой in situ, за исключением рака in situ мочевого пузыря, которые прошли потенциально излечивающую терапию. Участникам с дополнительными злокачественными новообразованиями в течение последних 5 лет может быть разрешено зарегистрироваться в каждом конкретном случае по согласованию со спонсором исследования, если считается, что злокачественное новообразование имеет очень низкий потенциал рецидива и участник завершил лечебную терапию.

9. Имеет ранее известный рецидив GBM/астроцитомы 4 степени, ранее лечившийся хирургическим путем, лучевой терапией и/или химиотерапией, и признаки дальнейшего прогрессирования или рецидива.
10. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
11. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет, за исключением заместительной терапии (например, тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами).
12. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, потребовавшее приема стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
13. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
14. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.

15. Одновременная активная инфекция гепатита B (определяется как HBsAg-положительная и/или обнаруживаемая ДНК HBV) и вируса гепатита C (определяется как положительные антитела к HCV и обнаруживаемая РНК HCV).

    Примечание. Скрининговые тесты на гепатиты B и C не требуются, за исключением случаев, когда:

    • Известная история инфекции HBV и HCV
    • По решению местного органа здравоохранения
16. Не восстановился должным образом после серьезной операции или имеет продолжающиеся хирургические осложнения.
17. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях или других обстоятельствах, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника на протяжении всего исследования, так что это не отвечает интересам участие участника, по мнению лечащего исследователя.
18. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями судебного разбирательства.
19. Беременность, кормление грудью или ожидание зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита и через 120 дней после приема последней дозы исследуемого лечения.
20. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов или трансплантацию стволовых клеток.
21. Имеет исходный скорректированный интервал QT (QTc) >450 мс по данным ЭКГ. Если скрининговая ЭКГ участника фиксирует QTc >450 мс, ЭКГ необходимо сделать в трех повторах и записать среднее значение QTc. Если QTc остается >450 мс, участник будет исключен из регистрации.