T-Zellen und Pembrolizumab bei rezidivierendem und neu diagnostiziertem Glioblastom (TCaP)

Einschlusskriterien:

1. Mindestens 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mit histologisch bestätigter Diagnose von GBM oder Astrozytom Grad 4^.

   A. Für Teilnehmer mit rezidivierendem GBM oder Astrozytom Grad 4 ist eine histologische Bestätigung der Primärdiagnose verfügbar, d. h. Erstes Auftreten einer Krankheitsprogression mit radiologischer Bestätigung ≥12 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie.

   ii. Wenn eine chirurgische Resektion einer rezidivierenden Erkrankung erfolgte, ist eine histologische Bestätigung von GBM oder Astrozytom Grad 4 erforderlich.

   B. Für Teilnehmer mit neu diagnostiziertem GBM oder Astrozytom Grad 4 ist eine histologische Bestätigung der Diagnose erforderlich, d. h. Der Teilnehmer ist in Absprache mit seinen behandelnden Ärzten bereit, den Beginn der standardmäßigen adjuvanten Behandlung mit Temozolomid bis zum Abschluss der CMV-spezifischen T-Zelltherapie-Infusionen zu verschieben.

   ^Hinweis: Eine histologische Bestätigung anhand der WHO-Klassifikation von Tumoren des ZNS von 2016 oder 2021 ist akzeptabel und die Klassifikationsversion wird vermerkt.

2. Männliche Teilnehmer: Sie müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden und in diesem Zeitraum keine Samenzellen zu spenden.

3. Weibliche Teilnehmer: Sie dürfen nicht schwanger sein, sich keiner In-vitro-Fertilisation unterziehen oder stillen, und mindestens eine der folgenden Bedingungen gilt:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien des Protokolls während des Behandlungszeitraums und 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
4. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung für die Studie. Für Patienten, die nicht über ausreichende Englischkenntnisse verfügen, um eine Einverständniserklärung ohne Dolmetscher einzuholen, werden zugelassene Dolmetscher eingesetzt.
5. Teilnehmer, die aufgrund früherer Krebstherapien Nebenwirkungen haben, müssen sich auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit endokrinbedingten Nebenwirkungen, die ausreichend mit Hormonersatz behandelt werden, oder Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2. Teilnehmern mit unerwünschten Ereignissen (UE) >Grad 1 aufgrund früherer Krebstherapien kann die Teilnahme im Einzelfall nach Absprache mit dem Studiensponsor gestattet werden, wenn festgestellt wird, dass der Teilnehmer dadurch nicht belastet wird ein höheres Risiko für studienbedingte Nebenwirkungen haben oder die Integrität des Studienergebnisses beeinträchtigen.
6. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde.
7. CMV-positive Serologie
8. Erteilung der Einwilligung zur Verwendung von archiviertem, formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem oder frischem Tumorgewebe, das zum Zeitpunkt der chirurgischen Resektion oder Exzisionsbiopsie gewonnen wurde.
9. Sie müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 haben. Die Bewertung des ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt werden.
10. Sie haben eine Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten.
11. Sie müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie im Studienprotokoll definiert. Die Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden.
12. Verfügbarkeit einer HLA-passenden Charge allogener CMV-spezifischer T-Zellen.
13. Erteilung der Einwilligung zum Zugriff auf die von Services Australia gesammelten Gesundheitsinformationen des Medicare Benefits Schedule (MBS) und des Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) für Patienten/Anbieter (nur Phase-II-Teilnehmer).
14. Kriterien für bekanntermaßen Hepatitis B- und C-positive Teilnehmer:

Hepatitis-B- und C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

• Bekannte Vorgeschichte einer HBV- oder HCV-Infektion
• Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

14.1 Hepatitis-B-positive Teilnehmer:

• Teilnehmer, die HBsAg-positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale HBV-Therapie erhalten haben und vor der Einschreibung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen.
• Die Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention weiterhin eine antivirale Therapie erhalten und nach Abschluss der Studienintervention die lokalen Richtlinien für die antivirale HBV-Therapie befolgen

14.2 Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist.

• Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.

Ausschlusskriterien:

1. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat (siehe Anhang 3). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
2. Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137). ).

3. Hat vor der Studienintervention zuvor eine systemische Krebstherapie einschließlich Bevacizumab, Lomustin (als Zweitlinienbehandlung) oder Prüfpräparate erhalten. (Aktuelle oder vorherige Behandlung mit Temozolomid ist zulässig).

   Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienintervention ausreichend von dem Eingriff und/oder etwaigen Komplikationen durch die Operation erholt haben.

4. Nur Kohorten mit wiederkehrenden Erkrankungen: Hat sich noch nicht von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt, für die keine anderen Kortikosteroide als Dexamethason erforderlich sind, oder hatte eine Strahlenpneumonitis.

   Hinweis: Bei palliativer Bestrahlung von Nicht-ZNS-Erkrankungen (≤2 Wochen Strahlentherapie) ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig. Teilnehmer, die Dexamethason erhalten, müssen klinisch stabil sein und 1–2 Wochen vor Beginn der Pembrolizumab-Behandlung eine stabile oder Entwöhnungsdosis von ≤2 mg/Tag erhalten.

5. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.
6. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention ein Prüfpräparat erhalten oder ein Prüfgerät verwendet.
7. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

8. Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder in den letzten 5 Jahren eine aktive Behandlung erforderte.

   Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, Prostatakrebs, der mit radikaler Prostatektomie behandelt wurde, oder Carcinoma in situ, ausgenommen Carcinoma in situ der Blase, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen. Teilnehmern mit zusätzlicher bösartiger Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre kann von Fall zu Fall in Absprache mit dem Studiensponsor die Teilnahme gestattet werden, wenn die bösartige Erkrankung als sehr geringes Rezidivrisiko eingestuft wird und der Teilnehmer eine kurative Therapie abgeschlossen hat.

9. Hat ein früheres bekanntes GBM/Astrozytom-Rezidiv Grad 4, das zuvor mit einer Operation, Strahlentherapie und/oder Chemotherapie behandelt wurde, und Anzeichen einer weiteren Progression oder eines erneuten Auftretens.
10. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe.
11. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung mit Ausnahme einer Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide) erforderte.
12. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
13. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
14. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Hinweis: Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von einer örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.

15. Gleichzeitige aktive Infektion mit Hepatitis B (definiert als HBsAg-positive und/oder nachweisbare HBV-DNA) und Hepatitis-C-Virus (definiert als Anti-HCV-Ab-positive und nachweisbare HCV-RNA).

    Hinweis: Hepatitis-B- und C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    • Bekannte Vorgeschichte einer HBV- und HCV-Infektion
    • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
16. Hat sich von einer größeren Operation nicht ausreichend erholt oder hat anhaltende chirurgische Komplikationen.
17. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie oder einen anderen Umstand, der die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte oder die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte, so dass dies nicht im besten Interesse von ist Der Teilnehmer muss nach Meinung des behandelnden Prüfarztes teilnehmen.
18. Hat bekannte psychiatrische Störungen oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei der Erfüllung der Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
19. Ist schwanger oder stillt oder erwartet innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Probebehandlung, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.
20. Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation oder Stammzelltransplantation.
21. Hat ein ausgangskorrigiertes QT-Intervall (QTc) von >450 ms, bestimmt durch EKG. Wenn im Screening-EKG des Teilnehmers ein QTc von >450 ms aufgezeichnet wird, ist das EKG in dreifacher Ausfertigung durchzuführen und der Durchschnitt des QTc aufzuzeichnen. Bleibt der QTc >450 ms, wird der Teilnehmer von der Einschreibung ausgeschlossen.