T-celler og Pembrolizumab til tilbagevendende og nyligt diagnosticeret glioblastom (TCaP)

Inklusionskriterier:

1. Mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke, med histologisk bekræftet diagnose af GBM eller astrocytom Grad 4^.

   en. For deltagere med recidiverende GBM eller astrocytom grad 4 er histologisk bekræftelse af primær diagnose tilgængelig, dvs. Første forekomst af sygdomsprogression med radiologisk bekræftelse ≥12 uger efter afslutning af strålebehandling.

   ii. Hvor kirurgisk resektion af tilbagevendende sygdom forekom, kræves histologisk bekræftelse af GBM eller astrocytom grad 4.

   b. For deltagere med nydiagnosticeret GBM eller astrocytom Grad 4 kræves histologisk bekræftelse af diagnosen, dvs. Deltageren er i samråd med deres behandlende klinikere villig til at udsætte påbegyndelsen af ​​standardbehandlingsadjuvans temozolomid indtil afslutningen af ​​CMV-specifikke T-celleterapiinfusioner.

   ^Bemærk: Histologisk bekræftelse ved hjælp af 2016- eller 2021-WHO-klassifikationen af ​​tumorer i CNS er acceptabel, og klassifikationsudgaven vil blive noteret.

2. Mandlige deltagere: Skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.

3. Kvindelige deltagere: Må ikke være gravid eller gennemgår in vitro-befrugtning eller amning, og mindst én af følgende forhold gælder:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
   2. En WOCBP, der accepterer at følge protokollens præventionsvejledning i behandlingsperioden og i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
4. Tilvejebringelse af skriftligt informeret samtykke til retssagen. Godkendte tolke vil blive brugt til patienter, der ikke har tilstrækkelig forståelse af engelsk til, at informeret samtykke kan indhentes uden tolk.
5. Deltagere, der har AE'er på grund af tidligere anti-cancer-terapier, skal være kommet sig til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med endokrin-relaterede AE'er, som er tilstrækkeligt behandlet med hormonsubstitution eller deltagere, der har ≤Grade 2 neuropati er kvalificerede. Deltagere med >Grade 1 uønskede hændelser (AE'er) på grund af tidligere anti-cancer-terapier kan få lov til at tilmelde sig fra sag til sag i diskussion med undersøgelsessponsoren, hvis det bestemmes, at det ikke vil sætte deltageren på en højere risiko for undersøgelsesrelaterede bivirkninger eller forstyrre integriteten af ​​undersøgelsesresultatet.
6. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.
7. CMV-positiv serologi
8. Tilvejebringelse af samtykke til brug af arkivformalinfikseret, paraffinindlejret eller frisk tumorvæv opnået på tidspunktet for kirurgisk resektion eller excisionsbiopsi.
9. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG skal evalueres inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
10. Hav en forventet levetid på mindst 6 måneder.
11. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i undersøgelsesprotokollen. Prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesintervention.
12. Have tilgængelighed af en HLA-matchet batch af allogene CMV-specifikke T-celler.
13. Tilvejebringelse af samtykke til adgang til Medicare Benefits Schedule (MBS) og Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) patient/udbyder helbredsoplysninger indsamlet af Services Australia (kun fase II-deltagere).
14. Kriterier for kendte hepatitis B- og C-positive deltagere:

Hepatitis B- og C-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

• Kendt historie med HBV- eller HCV-infektion
• Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed

14.1 Hepatitis B-positive deltagere:

• Deltagere, der er HBsAg-positive, er berettigede, hvis de har modtaget HBV antiviral behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV-virusbelastning før tilmelding.
• Deltagerne skal forblive i antiviral terapi under hele undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutningen af ​​undersøgelsesinterventionen

14.2 Deltagere med historie med HCV-infektion er kvalificerede, hvis HCV-virusbelastningen ikke kan påvises ved screening.

• Deltagerne skal have gennemført kurativ antiviral behandling mindst 4 uger før tilmelding.

Ekskluderingskriterier:

1. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesintervention (se bilag 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
2. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137) ).

3. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerterapi, herunder bevacizumab, lomustin (som andenlinjebehandling) eller forsøgsmidler før undersøgelsesintervention. (Nuværende eller tidligere behandling med temozolomid er tilladt).

   Bemærk: Hvis deltageren fik foretaget en større operation, skal deltageren være kommet sig tilstrækkeligt fra proceduren og/eller eventuelle komplikationer fra operationen, inden undersøgelsesinterventionen påbegyndes.

4. Kun tilbagevendende sygdomskohorter: Er endnu ikke kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, der ikke kræver andre kortikosteroider end dexamethason, eller har haft strålingspneumonitis.

   Bemærk: En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling af ikke-CNS-sygdom (≤2 ugers strålebehandling). Deltagere, der får dexamethason, skal være klinisk stabile og modtage en stabil eller fravænningsdosis på ≤2 mg/dag 1-2 uger før påbegyndelse af pembrolizumab.

5. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
6. Har modtaget et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.
7. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

8. Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 5 år.

   Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, prostatacancer behandlet med radikal prostatektomi eller carcinom in situ, undtagen carcinom in situ i blæren, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket. Deltagere med yderligere malignitet inden for de seneste 5 år kan få lov til at tilmelde sig fra sag til sag efter diskussion med undersøgelsessponsoren, hvis maligniteten vurderes at have meget lavt gentagelsespotentiale, og deltageren har afsluttet kurativ intentionsterapi.

9. Har et tidligere kendt GBM/astrocytom grad 4 recidiv tidligere behandlet med kirurgi, strålebehandling og/eller kemoterapi og tegn på yderligere progression eller recidiv.
10. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
11. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år undtagen erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid).
12. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
13. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
14. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Bemærk: Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af en lokal sundhedsmyndighed.

15. Samtidig aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg positiv og/eller påviselig HBV DNA) og hepatitis C virus (defineret som anti-HCV Ab positiv og påviselig HCV RNA) infektion.

    Bemærk: Hepatitis B- og C-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

    • Kendt historie med HBV- og HCV-infektion
    • Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed
16. Er ikke kommet sig tilstrækkeligt efter en større operation eller har igangværende kirurgiske komplikationer.
17. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse for deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
18. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
19. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
20. Har fået foretaget en allogen vævs-/fastorgantransplantation eller stamcelletransplantation.
21. Har et baseline korrigeret QT-interval (QTc) på >450 ms, vurderet ved EKG. Hvis deltagerens screenings-EKG registrerer en QTc på >450 ms, skal EKG'et udføres i tre eksemplarer, og gennemsnittet af QTc'et skal registreres. Hvis QTc forbliver >450 ms, vil deltageren blive udelukket fra tilmelding.