Estudio de AM003 en pacientes con tumores sólidos metastásicos y localmente avanzados

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años al momento de la firma del consentimiento informado.
2. Capaz de proporcionar consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos de este protocolo.

3. Participantes con tumores sólidos localmente avanzados/metastásicos confirmados histológicamente que recibieron y progresaron después de o fueron intolerantes a al menos 1 terapia sistémica previa (a menos que no exista una terapia estándar de atención) y no son candidatos para ninguna terapia que se sepa que confiere un beneficio clínico.

   Son elegibles para el reclutamiento los participantes con una variedad de tumores sólidos como:

   • Cánceres de cabeza y cuello
   • Cánceres de tiroides
   • Sarcoma de tejidos blandos
   • Cánceres colorrectales
   • Piel (melanoma y no melanoma),
   • Se pueden considerar otras indicaciones de cáncer, pero requieren la aprobación del patrocinador. NOTA: se permite la exposición previa a inhibidores de PD-1 o PDL-1.
4. Lesiones que son susceptibles de inyección IT (mediante inspección visual, palpación, ecografía o guía por TC). Al menos una lesión mensurable debe ser susceptible tanto de inyección IT como de biopsia. Una lesión discreta, distante y mensurable que también sea susceptible de biopsia es opcional.

5. Todos los participantes deben tener una enfermedad medible según lo definido por RECIST 1.1. La enfermedad medible se define como al menos una lesión que puede medirse con precisión mediante tomografía computarizada (TC), resonancia magnética (IRM) o medición con calibrador mediante examen clínico, en al menos una dimensión (el diámetro más largo que se registrará).

   5.1. Para la cohorte 1 (nivel de dosis 1), el participante debe tener al menos una lesión ≥ 1,5 cm 5.2. Para las cohortes 2 y 3 (niveles de dosis 2 y 3), es preferible que el participante tenga al menos una lesión ≥ 2,5 cm y ≥ 5 cm para las cohortes 2 y 3 respectivamente. En los casos en los que no se pueda identificar una sola lesión, la dosis total de AM003 se puede dividir entre varias lesiones o entre una lesión y la(s) administración(es) SC local(es).

6. Secuencia AM003 personalizada identificada para el participante durante el período de preselección o estudios previos relacionados.
7. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
8. Esperanza de vida > 3 meses.

9. Tener una función orgánica adecuada según lo definido por los siguientes valores de laboratorio dentro de los 7 días posteriores a la administración de la primera dosis de AM003:

   Sistema Valor de laboratorio Hematología Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/μl Plaquetas ≥ 100.000/ul Hemoglobina ≥ 9 g/dL Coagulación Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) < 1,5 × LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes Creatinina en suero renal ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (observado o estimado usando la ecuación de Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/min Hepático Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (excepto participantes con síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total < 3,0 x LSN) AST/ALT ≤ 3,0 x límites superiores normales (LSN) o ≤ 5,0 x LSN en participantes con carcinoma hepatocelular o si hay metástasis hepáticas

10. Los participantes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz mientras estén inscritos en el estudio y reciban el fármaco experimental, y durante al menos 3 meses después del último tratamiento. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa confirmada dentro de los 7 días posteriores a la recepción de la dosis inicial de la terapia AM003.

Criterio de exclusión:

1. Evidencia clínica de enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC) NOTA: Los participantes son elegibles si las metástasis cerebrales se tratan adecuadamente y los participantes están neurológicamente estables (excepto signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del sistema nervioso central (SNC)) durante al menos 2 semanas. antes de la inscripción sin el uso de corticosteroides o están en una dosis estable o decreciente de ≤ 10 mg diarios de prednisona (o equivalente)
2. Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV, accidente cerebrovascular), ataque isquémico transitorio (AIT) o hemorragia subaracnoidea dentro de los seis meses anteriores a la primera fecha del tratamiento del estudio.
3. Participantes con insuficiencia cardíaca congestiva (≥ clase 3 de la NYHA) o angina de pecho inestable.
4. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de participantes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
5. Condición que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal <10 mg diarios de equivalente de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
6. Reacción de hipersensibilidad grave previa al tratamiento con un anticuerpo monoclonal
7. No se ha recuperado completamente de ningún efecto de una cirugía mayor y no tiene ninguna infección detectable significativa. Las cirugías que requirieron anestesia general deben completarse al menos 2 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio. La cirugía que requiera anestesia regional/epidural debe completarse al menos 72 horas antes de la primera administración del fármaco del estudio y los participantes deben recuperarse.
8. Historia del trasplante de órganos.
9. Pruebas positivas de anticuerpos y antígenos para el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En el caso de anticuerpos positivos y prueba de antígenos negativa para el virus de la hepatitis B o PCR negativa para el virus de la hepatitis C (que representa convalecencia), se permite la inclusión.
10. Cualquier enfermedad grave, enfermedad intercurrente no controlada, enfermedad psiquiátrica, infección activa no controlada u otro historial médico, incluidos resultados de laboratorio, que, en opinión del Investigador, impediría al participante adherirse al protocolo o aumentaría el riesgo asociado. con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
11. El participante recibió otra terapia en investigación, radiación definitiva dentro de las 2 semanas, inmunoterapia o tratamiento con medicamentos contra el cáncer dentro de los 28 días o al menos 5 semividas antes de la primera dosis del tratamiento, lo que sea menor.
12. Actualmente, el participante no se ha recuperado hasta el valor inicial o CTCAE Grado 1 de los EA debido a terapias contra el cáncer administradas más de 28 días antes de la primera dosis del tratamiento, excepto alopecia y neuropatía periférica.
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.