Studio di AM003 in pazienti con tumori solidi localmente avanzati e metastatici

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni al momento della firma del consenso informato.
2. In grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti del presente protocollo.

3. Partecipanti con tumori solidi localmente avanzati/metastatici confermati istologicamente che hanno ricevuto e sono progrediti dopo o erano intolleranti ad almeno 1 precedente terapia sistemica (a meno che non esista una terapia standard di cura) e non sono candidati ad alcuna terapia nota per conferire beneficio clinico.

   Idonei al reclutamento sono i partecipanti con una varietà di tumori solidi come:

   • Tumori della testa e del collo
   • Tumori della tiroide
   • Sarcoma dei tessuti molli
   • Tumori del colon-retto
   • Pelle (melanoma e non melanoma),
   • possono essere prese in considerazione altre indicazioni sul cancro, ma richiedono l'approvazione dello sponsor NOTA: è consentita una precedente esposizione agli inibitori PD-1 o PDL-1.
4. Lesioni suscettibili di iniezione IT (mediante ispezione visiva, palpazione, ecografia o guida TC). Almeno una lesione misurabile deve essere suscettibile sia all'iniezione IT che alla biopsia. Una lesione misurabile, distante e discreta, che sia anche suscettibile di biopsia, è facoltativa.

5. Tutti i partecipanti devono avere una malattia misurabile come definito da RECIST 1.1. La malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente mediante tomografia computerizzata (CT), risonanza magnetica (MRI) o misurazione con calibro mediante esame clinico, in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare).

   5.1. Per la coorte 1 (livello di dose 1) il partecipante deve avere almeno una lesione ≥ 1,5 cm 5.2. Per le coorti 2 e 3 (livelli di dose 2 e 3), il partecipante deve preferibilmente avere almeno una lesione ≥ 2,5 cm e ≥ 5 cm rispettivamente per le coorti 2 e 3. Per i casi in cui non è possibile identificare una singola lesione, la dose totale di AM003 può essere suddivisa tra più lesioni o tra una lesione e la(e) somministrazione(i) locale(i) sottocutanea(i).

6. Sequenza AM003 personalizzata identificata per il partecipante durante il periodo di pre-screening o precedenti studi correlati.
7. Punteggio performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
8. Aspettativa di vita > 3 mesi.

9. Avere una funzione d'organo adeguata come definita dai seguenti valori di laboratorio entro 7 giorni dalla somministrazione della prima dose di AM003:

   Sistema Valore di laboratorio Ematologia Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/μl Piastrine ≥ 100.000/ul Emoglobina ≥ 9 g/dL Coagulazione Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) < 1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o PTT rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti Renale Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (osservata o stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) ≥ 45 mL/min Bilirubina totale epatica ≤ 1,5 x ULN (eccetto i partecipanti con sindrome di Gilbert che devono avere un livello di bilirubina totale < 3,0 x ULN) AST/ALT ≤ 3,0 x limiti superiori della norma (ULN) o ≤ 5,0 x ULN nei partecipanti con carcinoma epatocellulare o se sono presenti metastasi epatiche

10. I partecipanti maschi e femmine in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante l'arruolamento nello studio e il ricevimento del farmaco sperimentale e per almeno 3 mesi dopo l'ultimo trattamento. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo confermato entro 7 giorni dal ricevimento della dose iniziale della terapia AM003.

Criteri di esclusione:

1. Evidenza clinica di malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) NOTA: i partecipanti sono idonei se le metastasi cerebrali sono adeguatamente trattate e i partecipanti sono neurologicamente stabili (ad eccezione di segni o sintomi residui correlati al trattamento del sistema nervoso centrale (SNC)) per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento senza l'uso di corticosteroidi o che assumono una dose stabile o decrescente di ≤ 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente)
2. Storia di accidente cerebrovascolare (CVA, ictus), attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia subaracnoidea nei sei mesi precedenti la prima data del trattamento in studio.
3. Partecipanti con insufficienza cardiaca congestizia (classe ≥ NYHA 3) o angina pectoris instabile.
4. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Sono ammessi partecipanti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede si ripresentino in assenza di un fattore scatenante esterno.
5. Condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi sostitutivi surrenalici < 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
6. Precedente reazione di ipersensibilità grave al trattamento con un anticorpo monoclonale
7. Non si è completamente ripreso dagli effetti di un intervento chirurgico importante ed è esente da infezioni significative rilevabili. Gli interventi chirurgici che hanno richiesto l'anestesia generale devono essere completati almeno 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio. L'intervento chirurgico che richiede anestesia regionale/epidurale deve essere completato almeno 72 ore prima della prima somministrazione del farmaco in studio e i partecipanti devono essere guariti.
8. Storia del trapianto d'organo.
9. Test positivi per anticorpi e antigeni per il virus dell'epatite B (HBV), il virus dell'epatite C (HCV) e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). In caso di anticorpi positivi e test antigenico negativo per il virus dell'epatite B o PCR negativa per il virus dell'epatite C (che rappresenta la convalescenza), è consentita l'inclusione.
10. Qualsiasi malattia grave, malattia intercorrente non controllata, malattia psichiatrica, attiva di infezione non controllata o altra storia medica, compresi i risultati di laboratorio, che, a giudizio dello sperimentatore, impedirebbe al partecipante di aderire al protocollo o aumenterebbe il rischio associato con la partecipazione allo studio o la somministrazione del farmaco in studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
11. Il partecipante ha ricevuto altra terapia sperimentale, radioterapia definitiva entro 2 settimane, immunoterapia o trattamento con farmaci antitumorali entro 28 giorni o almeno 5 emivite prima della prima dose di trattamento, a seconda di quale sia inferiore.
12. Il partecipante attualmente non è recuperato al basale o al Grado 1 CTCAE dagli eventi avversi a causa di terapie antitumorali somministrate più di 28 giorni prima della prima dose di trattamento, ad eccezione di alopecia e neuropatia periferica
13. Donne incinte o che allattano.