Studie van AM003 bij patiënten met lokaal gevorderde en gemetastaseerde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten van dit protocol.

3. Deelnemers met histologisch bevestigde lokaal gevorderde/metastatische solide tumoren die ten minste 1 eerdere systemische therapie hebben gekregen en er progressie van hebben vertoond, of die intolerant waren voor ten minste 1 eerdere systemische therapie (tenzij er geen Standard of Care-therapie bestaat) en die geen kandidaten zijn voor enige therapie waarvan bekend is dat deze klinisch voordeel oplevert.

   In aanmerking komen voor rekrutering zijn deelnemers met een verscheidenheid aan solide tumoren, zoals:

   • Hoofd- en nekkanker
   • Schildklierkanker
   • Weke delen sarcoom
   • Colorectale kankers
   • Huid (melanoom en niet-melanoom),
   • andere kankerindicaties kunnen worden overwogen, maar vereisen goedkeuring van de sponsor. OPMERKING: eerdere blootstelling aan PD-1- of PDL-1-remmers is toegestaan.
4. Laesies die vatbaar zijn voor IT-injectie (door visuele inspectie, palpatie, echografie of CT-geleiding). Ten minste één meetbare laesie moet vatbaar zijn voor zowel IT-injectie als biopsie. Een meetbare, afgelegen, discrete laesie die ook vatbaar is voor biopsie is optioneel.

5. Alle deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd in RECIST 1.1. Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten door middel van computertomografie (CT), magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of schuifmaatmeting door middel van klinisch onderzoek, in ten minste één dimensie (de langste diameter die moet worden geregistreerd).

   5.1. Voor cohort 1 (dosisniveau 1) moet de deelnemer ten minste één laesie ≥ 1,5 cm hebben 5.2. Voor cohorten 2 en 3 (dosisniveaus 2 en 3) moet de deelnemer bij voorkeur ten minste één laesie hebben van respectievelijk ≥ 2,5 cm en ≥ 5 cm voor cohorten 2 en 3. Voor gevallen waarin een dergelijke enkele laesie niet kan worden geïdentificeerd, kan de totale dosis AM003 worden verdeeld over verschillende laesies of tussen een laesie en lokale SC-toediening(en).

6. Gepersonaliseerde AM003-sequentie geïdentificeerd voor de deelnemer tijdens de pre-screeningperiode of eerdere gerelateerde onderzoeken.
7. Prestatiestatusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
8. Levensverwachting van >3 maanden.

9. Zorg voor een adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden binnen 7 dagen na toediening van de eerste dosis AM003:

   Systeem Lab Waarde Hematologie Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000/μl Bloedplaatjes ≥ 100.000/ul Hemoglobine ≥ 9 g/dl Stolling Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) Partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) < 1,5 x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of PTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt Nierserumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (waargenomen of geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking) ≥ 45 ml/min Hepatisch Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve deelnemers met het Gilbert-syndroom, die een totaal bilirubineniveau van < 3,0 x ULN moeten hebben) AST/ALT ≤ 3,0 x bovengrenzen van normaal (ULN) of ≤ 5,0 x ULN bij deelnemers met hepatocellulair carcinoom of als er levermetastasen aanwezig zijn

10. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie tijdens deelname aan het onderzoek en het ontvangen van het experimentele medicijn, en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste behandeling. Bij vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moet binnen 7 dagen na ontvangst van de initiële dosis AM003-therapie een negatieve serumzwangerschapstest worden bevestigd.

Uitsluitingscriteria:

1. Klinisch bewijs van actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) OPMERKING: Deelnemers komen in aanmerking als hersenmetastasen adequaat worden behandeld en deelnemers neurologisch stabiel zijn (behalve voor resterende tekenen of symptomen die verband houden met de behandeling van het centrale zenuwstelsel (CZS)) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving zonder het gebruik van corticosteroïden of als u een stabiele of afnemende dosis van ≤ 10 mg prednison per dag (of gelijkwaardig) heeft
2. Voorgeschiedenis van een cerebrovasculair accident (CVA, beroerte), transiënte ischemische aanval (TIA) of subarachnoïdale bloeding binnen zes maanden voorafgaand aan de eerste datum van de onderzoeksbehandeling.
3. Deelnemers met congestief hartfalen (≥NYHA klasse 3) of instabiele angina pectoris.
4. Actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte. Deelnemers met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonsubstitutie nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) waarvoor geen systemische behandeling nodig is, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren als er geen externe trigger is, mogen zich inschrijven.
5. Aandoening die systemische behandeling vereist met corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling. Geïnhaleerde of plaatselijke steroïden en doses van bijniervervangende steroïden < 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​als er geen sprake is van een actieve auto-immuunziekte.
6. Eerdere ernstige overgevoeligheidsreactie op behandeling met een monoklonaal antilichaam
7. Is nog niet volledig hersteld van de gevolgen van een grote operatie en is vrij van significante detecteerbare infecties. Operaties waarbij algemene anesthesie nodig is, moeten ten minste 2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden voltooid. Een operatie waarvoor regionale/epidurale anesthesie vereist is, moet ten minste 72 uur vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden voltooid en de deelnemers moeten hersteld zijn.
8. Geschiedenis van orgaantransplantatie.
9. Positieve antilichaam- en antigeentests voor hepatitisvirus B (HBV), hepatitisvirus C (HCV) en humaan immunodeficiëntievirus (HIV). In het geval van positieve antistoffen en een negatieve antigeentest voor hepatitisvirus B of negatieve PCR voor hepatitisvirus C (wat staat voor herstel) is opname toegestaan.
10. Elke ernstige ziekte, ongecontroleerde bijkomende ziekte, psychiatrische ziekte, actieve of ongecontroleerde infectie of andere medische geschiedenis, inclusief laboratoriumresultaten, die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer ervan zou weerhouden zich aan het protocol te houden of het daaraan verbonden risico zou vergroten deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen belemmeren of de interpretatie van onderzoeksresultaten verstoren.
11. De deelnemer kreeg andere onderzoekstherapie, definitieve bestraling binnen 2 weken, immunotherapie of behandeling met medicijnen tegen kanker binnen 28 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste behandelingsdosis, afhankelijk van welke van de twee korter is.
12. De deelnemer is momenteel niet hersteld naar baseline of CTCAE graad 1 van de bijwerkingen als gevolg van kankertherapieën die meer dan 28 dagen voorafgaand aan de eerste behandelingsdosis zijn toegediend, behalve voor alopecia en perifere neuropathie
13. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.