Исследование AM003 у пациентов с местно-распространенными и метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет на момент подписания информированного согласия.
2. Способен предоставить подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований настоящего протокола.

3. Участники с гистологически подтвержденными местно-распространенными/метастатическими солидными опухолями, которые получили и прогрессировали после или имели непереносимость как минимум 1 предшествующей системной терапии (если не существует стандартной терапии) и не являются кандидатами на какую-либо терапию, которая, как известно, приносит клиническую пользу.

   К участию в наборе допускаются участники с различными солидными опухолями, такими как:

   • Рак головы и шеи
   • Рак щитовидной железы
   • Саркома мягких тканей
   • Колоректальный рак
   • Кожа (меланома и немеланома),
   • другие показания к раку могут быть рассмотрены, но требуют одобрения спонсора. ПРИМЕЧАНИЕ: допускается предварительное воздействие ингибиторов PD-1 или PDL-1.
4. Поражения, поддающиеся ИТ-инъекциям (путем визуального осмотра, пальпации, УЗИ или КТ-контроля). По крайней мере, одно измеримое поражение должно поддаваться как ИТ-инъекции, так и биопсии. Измеримое отдаленное дискретное поражение, которое также можно выполнить с помощью биопсии, не является обязательным.

5. У всех участников должно быть измеримое заболевание, как это определено RECIST 1.1. Измеримое заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или измерения штангенциркулем при клиническом обследовании, по крайней мере, в одном измерении (наибольший регистрируемый диаметр).

   5.1. Для когорты 1 (уровень дозы 1) у участника должно быть хотя бы одно поражение размером ≥ 1,5 см. 5.2. Для когорт 2 и 3 (уровни доз 2 и 3) желательно, чтобы у участника было хотя бы одно поражение размером ≥ 2,5 см и ≥ 5 см для когорт 2 и 3 соответственно. В случаях, когда такое единичное поражение не может быть идентифицировано, общую дозу AM003 можно разделить между несколькими поражениями или между поражением и местным подкожным введением(ями).

6. Персонализированная последовательность AM003, определенная для участника во время периода предварительного скрининга или предыдущих связанных исследований.
7. Оценка состояния работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1.
8. Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев.

9. Иметь адекватную функцию органов, определенную следующими лабораторными показателями, в течение 7 дней после приема первой дозы AM003:

   Лабораторные значения системы Гематологические исследования Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл Тромбоциты ≥ 100 000/мкл Гемоглобин ≥ 9 г/дл Свертывание Международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT) Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) < 1,5 × ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или ЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов. Креатинин в почках сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина (наблюдается или оценивается с помощью уравнения Кокрофта-Голта) ≥ 45 мл/мин. Печеночный общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (кроме участников с синдромом Жильбера, у которых уровень общего билирубина должен быть < 3,0 x ВГН) АСТ/АЛТ ≤ 3,0 x верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 5,0 x ВГН у участников с гепатоцеллюлярной карциномой или если имеются метастазы в печень

10. Участники мужского и женского пола детородного возраста должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию во время участия в исследовании и приема экспериментального препарата, а также в течение как минимум 3 месяцев после последнего лечения. Участницы детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность, подтвержденный в течение 7 дней после получения начальной дозы терапии AM003.

Критерий исключения:

1. Клинические признаки активного заболевания центральной нервной системы (ЦНС). ПРИМЕЧАНИЕ. Участники имеют право на участие в программе, если метастазы в головной мозг прошли адекватное лечение и участники неврологически стабильны (за исключением остаточных признаков или симптомов, связанных с лечением центральной нервной системы (ЦНС)) в течение как минимум 2 недель. до включения в исследование не принимали кортикостероиды или принимали стабильную или уменьшающуюся дозу преднизона < 10 мг в день (или его эквивалента)
2. В анамнезе перенесено нарушение мозгового кровообращения (ЦВА, инсульт), транзиторная ишемическая атака (ТИА) или субарахноидальное кровоизлияние в течение шести месяцев до первой даты исследуемого лечения.
3. Участники с застойной сердечной недостаточностью (≥ 3 класса по NYHA) или нестабильной стенокардией.
4. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. К участию допускаются участники с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
5. Состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после начала исследуемого лечения. Ингаляционные или местные стероиды, а также дозы заместительных стероидов надпочечников < 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
6. Предшествовавшая тяжелая реакция гиперчувствительности на лечение моноклональными антителами.
7. Не полностью оправился от каких-либо последствий серьезного хирургического вмешательства и не имеет значительной обнаруживаемой инфекции. Операции, требующие общей анестезии, должны быть завершены как минимум за 2 недели до первого введения исследуемого препарата. Операция, требующая регионарной/эпидуральной анестезии, должна быть завершена как минимум за 72 часа до первого введения исследуемого препарата, и участники должны выздороветь.
8. История трансплантации органов.
9. Положительные тесты на антитела и антигены к вирусу гепатита B (HBV), вирусу гепатита C (HCV) и вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). В случае положительных антител и отрицательного результата теста на антиген вируса гепатита В или отрицательного результата ПЦР на вирус гепатита С (что указывает на выздоровление) включение разрешается.
10. Любое серьезное заболевание, неконтролируемое интеркуррентное заболевание, психиатрическое заболевание, активная неконтролируемая инфекция или другой медицинский анамнез, включая результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, помешали бы участнику соблюдать протокол или увеличили бы связанный с этим риск. участвовать в исследовании или вводить исследуемый препарат или вмешиваться в интерпретацию результатов исследования.
11. Участник получил другую исследуемую терапию, окончательную лучевую терапию в течение 2 недель, иммунотерапию или лечение противораковыми препаратами в течение 28 дней или по крайней мере за 5 периодов полураспада до первой дозы лечения, в зависимости от того, что меньше.
12. В настоящее время участник не выздоровел до исходного уровня или степени 1 по CTCAE от НЯ из-за противораковых препаратов, введенных более чем за 28 дней до первой дозы лечения, за исключением алопеции и периферической невропатии.
13. Беременные или кормящие женщины.