Studie zu AM003 bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen und metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der Anforderungen dieses Protokolls einschließt.

3. Teilnehmer mit histologisch bestätigten lokal fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren, die nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie eine Progression erlitten haben oder diese nicht vertragen haben (es sei denn, es gibt keine Standard-of-Care-Therapie) und sind keine Kandidaten für eine Therapie, von der bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringt.

   Zur Rekrutierung berechtigt sind Teilnehmer mit einer Vielzahl solider Tumoren wie:

   • Kopf- und Halskrebs
   • Schilddrüsenkrebs
   • Weichteilsarkom
   • Darmkrebs
   • Haut (Melanom und Nicht-Melanom),
   • Andere Krebsindikationen können in Betracht gezogen werden, erfordern jedoch die Zustimmung des Sponsors. HINWEIS: Eine vorherige Exposition gegenüber PD-1 oder PDL-1-Inhibitoren ist zulässig.
4. Läsionen, die für eine IT-Injektion geeignet sind (durch visuelle Inspektion, Palpation, Ultraschall oder CT-Führung). Mindestens eine messbare Läsion muss sowohl für eine IT-Injektion als auch für eine Biopsie zugänglich sein. Eine messbare entfernte, diskrete Läsion, die auch einer Biopsie zugänglich ist, ist optional.

5. Alle Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben. Eine messbare Krankheit ist definiert als mindestens eine Läsion, die durch Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Dickenmessung durch klinische Untersuchung in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) genau gemessen werden kann.

   5.1. Für Kohorte 1 (Dosisstufe 1) muss der Teilnehmer mindestens eine Läsion ≥ 1,5 cm haben. 5.2. Für die Kohorten 2 und 3 (Dosisstufen 2 und 3) sollte der Teilnehmer vorzugsweise mindestens eine Läsion ≥ 2,5 cm bzw. ≥ 5 cm für die Kohorten 2 und 3 haben. In Fällen, in denen keine solche einzelne Läsion identifiziert werden kann, kann die Gesamtdosis von AM003 auf mehrere Läsionen oder zwischen einer Läsion und lokalen SC-Verabreichungen aufgeteilt werden.

6. Personalisierte AM003-Sequenz, die für den Teilnehmer während des Vorscreening-Zeitraums oder früherer verwandter Studien identifiziert wurde.
7. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
8. Lebenserwartung >3 Monate.

9. Sie müssen innerhalb von 7 Tagen nach Verabreichung der ersten Dosis AM003 über eine ausreichende Organfunktion gemäß den folgenden Laborwerten verfügen:

   Systemlaborwert Hämatologie Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl Thrombozyten ≥ 100.000/μl Hämoglobin ≥ 9 g/dl Koagulation International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) Partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) < 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt. Nierenserumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (beobachtet oder geschätzt anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung) ≥ 45 ml/min Hepatisches Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer bei Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinspiegel von < 3,0 x ULN haben müssen) AST/ALT ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5,0 x ULN bei Teilnehmern mit hepatozellulärem Karzinom oder wenn Lebermetastasen vorliegen

10. Männliche und weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zustimmen, während sie an der Studie teilnehmen und das experimentelle Medikament erhalten, sowie für mindestens 3 Monate nach der letzten Behandlung. Bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen nach Erhalt der Anfangsdosis der AM003-Therapie ein negativer Serumschwangerschaftstest bestätigt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Klinischer Nachweis einer aktiven Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). HINWEIS: Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn Hirnmetastasen angemessen behandelt werden und die Teilnehmer für mindestens 2 Wochen neurologisch stabil sind (mit Ausnahme verbleibender Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit der Behandlung des Zentralnervensystems (ZNS). vor der Einschreibung ohne die Verwendung von Kortikosteroiden oder mit einer stabilen oder abnehmenden Dosis von ≤ 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent)
2. Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls (CVA, Schlaganfall), eines transitorischen ischämischen Anfalls (TIA) oder einer Subarachnoidalblutung innerhalb von sechs Monaten vor dem ersten Termin der Studienbehandlung.
3. Teilnehmer mit Herzinsuffizienz (≥NYHA-Klasse 3) oder instabiler Angina pectoris.
4. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Teilnehmer mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten, dürfen sich anmelden.
5. Zustand, der innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide sowie Nebennierenersatz-Steroiddosen < 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
6. Vorherige schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper
7. Hat sich von den Auswirkungen einer größeren Operation noch nicht vollständig erholt und ist frei von signifikanten nachweisbaren Infektionen. Operationen, die eine Vollnarkose erforderten, müssen mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Eine Operation, die eine Regional-/Epiduralanästhesie erfordert, muss mindestens 72 Stunden vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein und die Teilnehmer sollten sich erholt haben.
8. Geschichte der Organtransplantation.
9. Positive Antikörper- und Antigentests auf Hepatitis-Virus B (HBV), Hepatitis-Virus C (HCV) und Humanes Immundefizienz-Virus (HIV). Bei positiven Antikörpern und einem negativen Antigentest auf Hepatitis-Virus B oder negativer PCR auf Hepatitis-Virus C (Rekonvaleszenz) ist eine Aufnahme zulässig.
10. Jede schwere Krankheit, unkontrollierte Zwischenerkrankung, psychiatrische Erkrankung, das Vorliegen einer unkontrollierten Infektion oder eine andere medizinische Vorgeschichte, einschließlich Laborergebnissen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer daran hindern würden, das Protokoll einzuhalten oder das damit verbundene Risiko erhöhen würden die Studienteilnahme oder Studienmedikamentenverabreichung beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen.
11. Der Teilnehmer erhielt eine andere Prüftherapie, eine endgültige Bestrahlung innerhalb von 2 Wochen, eine Immuntherapie oder eine Behandlung mit Krebsmedikamenten innerhalb von 28 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten vor der ersten Behandlungsdosis, je nachdem, welcher Wert kürzer ist.
12. Der Teilnehmer hat sich aufgrund von Krebstherapeutika, die mehr als 28 Tage vor der ersten Behandlungsdosis verabreicht wurden, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie derzeit nicht auf den Ausgangswert oder CTCAE-Grad 1 erholt
13. Schwangere oder stillende Frauen.