Studie AM003 u pacientů s lokálně pokročilými a metastatickými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
2. Schopný poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky tohoto protokolu.

3. Účastníci s histologicky potvrzenými lokálně pokročilými/metastazujícími solidními nádory, kteří dostali a progredovali po nebo netolerovali alespoň 1 předchozí systémovou léčbu (pokud neexistuje žádná standardní léčba) a nejsou kandidáty na žádnou terapii, o které je známo, že přináší klinický přínos.

   Způsobilí pro nábor jsou účastníci s různými solidními nádory, jako jsou:

   • Rakoviny hlavy a krku
   • Rakoviny štítné žlázy
   • Sarkom měkkých tkání
   • Kolorektální karcinomy
   • Kůže (melanomová i nemelanomová),
   • mohou být zváženy jiné indikace rakoviny, ale vyžadují souhlas sponzora POZNÁMKA: předchozí expozice inhibitorům PD-1 nebo PDL-1 je povolena.
4. Léze, které jsou přístupné IT injekci (vizuální kontrolou, palpací, ultrazvukem nebo CT naváděním). Alespoň jedna měřitelná léze musí být vhodná pro IT injekci i biopsii. Měřitelná vzdálená, diskrétní léze, která je také přístupná biopsii, je volitelná.

5. Všichni účastníci musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1. Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit počítačovou tomografií (CT), magnetickou rezonancí (MRI) nebo měřením posuvným měřítkem klinickým vyšetřením, alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat).

   5.1. Pro kohortu 1 (úroveň dávky 1) musí mít účastník alespoň jednu lézi ≥ 1,5 cm 5.2. Pro kohorty 2 a 3 (úrovně dávky 2 a 3) by měl mít účastník pokud možno alespoň jednu lézi ≥ 2,5 cm a ≥ 5 cm pro kohorty 2 a 3, v tomto pořadí. Pro případy, ve kterých nelze identifikovat žádnou takovou jednotlivou lézi, může být celková dávka AM003 rozdělena mezi několik lézí nebo mezi léze a lokální SC podávání.

6. Personalizovaná sekvence AM003 identifikovaná pro účastníka během období předběžného screeningu nebo předchozích souvisejících studií.
7. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
8. Předpokládaná délka života > 3 měsíce.

9. Mít adekvátní orgánovou funkci definovanou následujícími laboratorními hodnotami do 7 dnů po podání první dávky AM003:

   Systémová laboratorní hodnota Hematologie Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/μl Krevní destičky ≥ 100 000/ul Hemoglobin ≥ 9 g/dl Koagulace Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) Částečný tromboplastinový čas (PTT) nebo Částečný aktivovaný tromboplastinový čas (Tromboplastinový PT 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií Renální sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (pozorovaná nebo odhadnutá pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice) ≥ 45 ml/min Celkový bilirubin v játrech ≤ 1,5 x ULN (kromě účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkovou hladinu bilirubinu < 3,0 x ULN) AST/ALT ≤ 3,0 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5,0 x ULN u účastníků s hepatocelulárním karcinomem nebo pokud jsou přítomny jaterní metastázy

10. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během zařazení do studie a užívání experimentálního léku a po dobu nejméně 3 měsíců po poslední léčbě. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní sérový těhotenský test potvrzený do 7 dnů od podání počáteční dávky terapie AM003.

Kritéria vyloučení:

1. Klinické důkazy aktivního onemocnění centrálního nervového systému (CNS) POZNÁMKA: Účastníci jsou způsobilí, pokud jsou mozkové metastázy adekvátně léčeny a účastníci jsou neurologicky stabilní (kromě reziduálních známek nebo symptomů souvisejících s léčbou centrálního nervového systému (CNS)) po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením do studie bez použití kortikosteroidů nebo jsou na stabilní nebo klesající dávce ≤ 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu)
2. Anamnéza cerebrovaskulární příhody (CMP, mrtvice), tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo subarachnoidálního krvácení během šesti měsíců před prvním datem studijní léčby.
3. Účastníci s městnavým srdečním selháním (≥NYHA třída 3) nebo nestabilní anginou pectoris.
4. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Přihlásit se mohou účastníci s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.
5. Stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zahájení studijní léčby. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky < 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
6. Předchozí závažná hypersenzitivní reakce na léčbu monoklonální protilátkou
7. Nebyl zcela zotaven z jakýchkoli účinků velkého chirurgického zákroku a neměl významnou detekovatelnou infekci. Operace, které vyžadovaly celkovou anestezii, musí být dokončeny alespoň 2 týdny před prvním podáním studovaného léku. Operace vyžadující regionální/epidurální anestezii musí být dokončena alespoň 72 hodin před prvním podáním studovaného léku a účastníci by měli být uzdraveni.
8. Historie transplantace orgánů.
9. Pozitivní testy na protilátky a antigeny na virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV) a virus lidské imunodeficience (HIV). V případě pozitivních protilátek a negativního antigenního testu na virus hepatitidy B nebo negativní PCR na virus hepatitidy C (představující rekonvalescenci) je zařazení povoleno.
10. Jakékoli vážné onemocnění, nekontrolované interaktuální onemocnění, psychiatrické onemocnění, aktivní nekontrolovaná infekce nebo jiná anamnéza, včetně laboratorních výsledků, které by podle názoru zkoušejícího bránily účastníkovi v dodržování protokolu nebo by zvyšovaly související riziko s účastí ve studii nebo podáváním studijního léku nebo zasahovat do interpretace výsledků studie.
11. Účastník dostal jinou hodnocenou terapii, definitivní ozařování do 2 týdnů, imunoterapii nebo léčbu protirakovinnými léky během 28 dnů nebo alespoň 5 poločasů před první dávkou léčby, podle toho, která hodnota je nižší.
12. Účastník se v současné době neobnovil na výchozí stav nebo CTCAE stupeň 1 z AE kvůli protinádorovým terapeutikům podávaným více než 28 dní před první dávkou léčby, s výjimkou alopecie a periferní neuropatie
13. Těhotné nebo kojící ženy.