Talquetamab en combinación con iberdomida y dexametasona para el mieloma múltiple en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer ≥ 18 años.
2. Tiene antecedentes de MM (h/o) (según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IMWG)) y ahora tiene evidencia de MM recidivante o refractario. RRMM de enfermedad progresiva según lo definido por los criterios del IMWG 2006 y 2016 (Kumar et al).

3. Criterios específicos para el aumento y la expansión de dosis:

   1. Aumento de dosis de fase 1: los pacientes deberán recibir TCE RRMM (incluido un inhibidor del proteasoma (PI) (≥ 2 ciclos o 2 meses de tratamiento), un fármaco inmunomodulador (IMiD)) (≥ 2 ciclos o 2 meses de tratamiento) y un anticuerpo CD38 (≥ 2 ciclos o 2 meses de tratamiento) después de recibir ≥ 3 líneas de terapia previas. Se permite la exposición previa al BCMA. (Se permiten sujetos con tratamiento con PI/IMiD/grupo de diferenciación 38 (CD38) interrumpido debido a un evento adverso grave después de <2 meses)
   2. Cohorte de expansión de dosis: los pacientes con RRMM serán refractarios a lenalidomida, TCE (expuestos a terapia con anticuerpos IMiD, PI y CD38 (≥ 2 ciclos o 2 meses de tratamiento para cada uno) y habrán recibido ≥ 2 líneas de terapia previas. Se permite la terapia dirigida previa con BCMA, pero no es obligatoria. (Se permiten sujetos con tratamiento discontinuado con PI/IMiD/CD38 debido a un evento adverso grave después de <2 meses. La reacción a lenalidomida se define como evidencia de enfermedad progresiva con lenalidomida (≥ 10 mg o más, ≥ 21 días/28) o dentro de los 60 días posteriores a la interrupción del tratamiento con lenalidomida).

4. Tiene una enfermedad mensurable definida como al menos 1 de las siguientes:

   1. Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dl (aumento de dosis) y 1,0 g/dl (cohortes de expansión de dosis)
   2. Proteína M en orina ≥ 200 mg/24 horas
   3. Ensayo de cadenas ligeras libres (CLL) en suero: ensayo de CLL involucrado ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) Y una relación de CLL sérica anormal (< 0,26 o > 1,65). (Se puede utilizar para cumplir los criterios de inclusión de enfermedad medible en pacientes que no tienen enfermedad medible mediante proteína M).
5. Tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

6. Tiene una función básica adecuada de los órganos, como lo demuestra lo siguiente:

   1. Aclaramiento de creatinina calculado > 30 ml/min según lo evaluado por la ecuación de Cockcroft-Gault, Modificación de la dieta en enfermedades renales (MDRD) (Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK), 2015) o según lo evaluado por 24 horas recogida de orina.
   2. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 mg/dL, excluyendo la de Gilbert.
   3. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 × límite superior normal institucional (LSN).
   4. Calcio sérico total (corregido por albúmina sérica) o calcio ionizado dentro de los límites normales (WNL) (se permite el tratamiento de la hipercalcemia y los pacientes pueden inscribirse si la hipercalcemia regresa a WNL con el tratamiento estándar).

7. Tiene una función hematológica basal adecuada, como lo demuestra lo siguiente:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10^9/l (los factores de crecimiento mieloides no deben haberse administrado en un plazo de 7 días (14 días para productos de vida media prolongada).
   2. Hemoglobina ≥ 8 g/dL (se permiten transfusiones de glóbulos rojos siempre que la anemia esté relacionada con la enfermedad).
   3. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L y sin transfusiones de plaquetas durante los 7 días anteriores a la primera dosis (sin transfusiones). (Se permitirá que las cohortes de expansión de dosis tengan recuentos de plaquetas ≥ 75 x 10^9/l sin transfusiones de plaquetas durante los 7 días anteriores).
8. Debe tener al menos 2 resultados negativos en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) en suero obtenidos antes de iniciar la terapia. La primera prueba debe realizarse dentro de los 10 a 14 días y la segunda dentro de las 24 horas previas a iniciar la terapia si la paciente es una mujer en edad fértil (FCBP; definida como una mujer sexualmente madura que no se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral o ha tenido no haber sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos).
9. Los hombres y mujeres en edad fértil deben aceptar no donar esperma ni óvulos (óvulos y ovocitos) durante la terapia del estudio y durante los 3 meses posteriores al último tratamiento.

10. Los hombres y las mujeres aceptan utilizar métodos anticonceptivos aceptables durante el tiempo que dure el estudio y continuar usando métodos anticonceptivos aceptables durante 3 meses después del último tratamiento con el tratamiento del estudio.

    1. Las mujeres en edad fértil deben aceptar 2 métodos anticonceptivos confiables simultáneamente mientras reciben el tratamiento del estudio y hasta 100 días después de la última dosis del tratamiento del estudio: una forma altamente efectiva de anticoncepción (ligadura de trompas, dispositivo intrauterino, hormonas [orales, inyectables, parches transdérmicos) , anillos o implantes vaginales] o vasectomía de la pareja, y 1 método anticonceptivo eficaz adicional (condón masculino de látex o sintético, diafragma o capuchón cervical).
    2. Los hombres deben aceptar usar siempre un condón de látex o sintético durante cualquier contacto sexual con mujeres con potencial reproductivo.
11. Se debe alentar a todos los pacientes a que estén completamente vacunados antes de iniciar la terapia, lo que incluye estar al día con las vacunas contra el neumococo, la influenza anual, los refuerzos contra la enfermedad por coronavirus (COVID) y cualquier vacuna apropiada para su edad. No se permiten vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento del estudio o dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
12. Ha proporcionado un consentimiento informado firmado antes del inicio de cualquier procedimiento o tratamiento específico del estudio.
13. Debe aceptar y ser capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo, incluido el seguimiento de la supervivencia general.

Criterio de exclusión:

1. Tiene toxicidades clínicamente significativas persistentes (grado ≥ 2; según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 5.0) de terapias anticancerígenas previas (excluyendo la alopecia que está permitida y excluyendo anomalías de laboratorio de grados 2 y 3 (incluidas las hematológicas). anomalías) si los participantes no están asociados con síntomas, el investigador no los considera clínicamente significativos y pueden controlarse con las terapias médicas disponibles.
2. Tiene neuropatía periférica de grado ≥ 3 del NCI CTCAE de cualquier etiología o neuropatía periférica de grado ≥ 2 con dolor.
3. Ha recibido tratamiento con citotóxicos (alquilantes) en 3 semanas, biológicos (IMiD/PI) en 2 semanas, terapias dirigidas (anticuerpos monoclonales) en 4 semanas, receptor de antígeno quimérico (CAR), células T (CAR-T) o células madre autólogas. terapia de trasplante dentro de los 3 meses o cualquier terapia nueva dentro de las 5 vidas y media posteriores a la terapia.
4. Ha recibido radioterapia dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de la terapia del estudio, a menos que la exposición de la médula sea inferior al 5%, entonces no hay límite.
5. Ha recibido previamente alguna terapia con anticuerpos biespecíficos dirigidos a GPRC5D o terapia GPRC5D CAR-T o ha recibido tratamiento previo con Iber.
6. Tiene alguna infección activa o no controlada, incluida cualquier infección viral, bacteriana o fúngica; y/o VIH, hepatitis activa (Hep) C y hepatitis B activa (antígeno de superficie de la hepatitis B (HB) (HBsAg) (+), antígeno central de HB (HBcAb) (+) o (+) ácido desoxirribonucleico (ADN) de Hep B por reacción en cadena de la polimerasa (pcr), ácido ribonucleico (ARN) de Hep C (+) por pcr. Los pacientes que han recibido terapia de reemplazo con inmunoglobulina intravenosa (IGIV) pueden tener resultados (+) de HBcAb debido a la terapia con IVIG. Estos pacientes pueden inscribirse si la prueba de ADN de hepatitis B mediante PCR es negativa. Estos pacientes deben recibir terapia antiviral y ser monitoreados para detectar el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) durante la terapia del estudio según las pautas locales y según esté clínicamente indicado.
7. Tiene una neoplasia maligna activa adicional que puede confundir la evaluación de los criterios de valoración del estudio. Si el paciente tiene antecedentes de cáncer (malignidad activa dentro de los 2 años anteriores al ingreso al estudio) con un potencial sustancial de recurrencia, esto debe discutirse con el patrocinador/investigador antes de ingresar al estudio. Son elegibles los pacientes con los siguientes diagnósticos neoplásicos concomitantes: cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ (incluido el carcinoma de células transicionales, cáncer de cuello uterino, carcinoma anal, carcinoma ductal in situ (CDIS) y melanoma in situ), cualquier cáncer resecado con intención curativa, baja -Cáncer de grado que no requiere tratamiento.
8. Está embarazada o amamantando.

9. Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye, entre otras:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada o de clase 3 o 4 de la New York Heart Association
   2. Angina no controlada, antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
   3. Hipertensión no controlada o arritmias clínicamente significativas no controladas con medicamentos.
10. Tiene POEMS activo (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía/edema, proteína monoclonal, síndrome de la piel), amiloidosis ligera amiloide (AL), leucemia primaria de células plasmáticas o sistema nervioso central (SNC) activo o mieloma parenquimatoso/leptomeníngeo.
11. Tiene una disfunción orgánica no controlada y clínicamente significativa que, en opinión del investigador, pondría al paciente en riesgo significativo de toxicidad por la terapia del estudio.
12. Tiene una cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas o una enfermedad gastrointestinal (GI) significativa que interferiría con la absorción gastrointestinal de los medicamentos orales.
13. Tiene una afección, incluida una enfermedad autoinmune, que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la administración de la terapia del estudio. Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal <10 mg diarios equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
14. Ha recibido tratamiento con alotrasplante de células madre dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y si han transcurrido > 6 meses desde el alotrasplante de células madre (alloSCT), se debe suspender toda inmunosupresión y sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa. .
15. Epilepsia no controlada o actividad convulsiva nueva/reciente dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio.
16. Vacuna viva administrada dentro de las 4 semanas anteriores a la terapia del estudio.