Talquetamab i kombination med iberdomid och dexametason för recidiverande eller refraktärt multipelt myelom

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna ≥ 18 år.
2. Har en tidigare historia av (h/o) MM (baserat på International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier) och har nu bevis på återfall eller refraktär MM. RRMM för progressiv sjukdom enligt definitionen av IMWG 2006 och 2016 kriterier (Kumar et al).

3. Specifika kriterier för dosökning och dosökning:

   1. Dosökning i fas 1: patienter kommer att behöva ha TCE RRMM (inklusive en proteasomhämmare (PI) (≥ 2 cykler eller 2 månaders behandling), ett immunmodulerande läkemedel (IMiD)) (≥ 2 cykler eller 2 månaders behandling) och en CD38-antikropp (≥ 2 cykler eller 2 månaders behandling) efter att ha fått ≥ 3 tidigare behandlingslinjer. Tidigare BCMA-exponering är tillåten. (Personer med avbruten behandling med PI/IMiD/Cluster of differentiation 38 (CD38) på grund av allvarlig biverkning efter < 2 månader är tillåtna)
   2. Dosexpansionskohort: RRMM-patienter kommer att vara lenalidomid-refraktära, TCE (exponerade för IMiD, PI och CD38 antikroppsterapi (≥ 2 cykler eller 2 månaders behandling för varje) och har fått ≥ 2 tidigare behandlingslinjer. Tidigare BCMA-inriktad terapi är tillåten, inte nödvändigt. (Personer med avbruten PI/IMiD/CD38-behandling på grund av allvarliga biverkningar efter < 2 månader är tillåtna. Lenalidomid refraktär definieras som att ha tecken på progressiv sjukdom på lenalidomid (≥ 10 mg eller mer, ≥ 21 dagar/28) eller inom 60 dagar efter avslutad lenalidomidbehandling.)

4. Har en mätbar sjukdom definierad som minst 1 av följande:

   1. Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL (dosupptrappning) och 1,0 g/dL (dosexpansionskohorter)
   2. Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timmar
   3. Serumfri lätt kedja (FLC)-analys: involverad FLC-analys ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) OCH ett onormalt serum-FLC-förhållande (< 0,26 eller > 1,65). (Kan användas för att uppfylla inklusionskriterierna för mätbar sjukdom hos patienter som inte har mätbar sjukdom med M-protein).
5. Har en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.

6. Har adekvat baslinjeorganfunktion, vilket visas av följande:

   1. Beräknat kreatininclearance > 30 mL/min bedömt av Cockcroft-Gault-ekvationen, MDRD-ekvationen (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), 2015) eller enligt 24-timmars bedömning urinuppsamling.
   2. Serumbilirubin ≤ 1,5 mg/dL, exklusive Gilberts.
   3. Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5 × institutionell övre normalgräns (ULN).
   4. Totalt serumkalcium (korrigerat för serumalbumin) eller joniserat kalcium inom normala gränser (WNL) (behandling av hyperkalcemi är tillåten och patienter kan anmäla sig om hyperkalcemi återgår till WNL med standardbehandling).

7. Har adekvat hematologisk baslinjefunktion, vilket visas av följande:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L (myeloida tillväxtfaktorer får inte ha administrerats inom 7 dagar (14 dagar för produkter med förlängd 1/2-livslängd).
   2. Hemoglobin ≥ 8 g/dL (transfusioner av röda blodkroppar tillåts förutsatt att anemin är sjukdomsrelaterad).
   3. Trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L och inga blodplättstransfusioner under de 7 dagarna före första dosen (utan transfusioner). (Dosexpansionskohorter kommer att tillåtas ha trombocytantal ≥ 75 x 10^9/L utan blodplättstransfusioner under de föregående 7 dagarna).
8. Måste ha minst 2 negativa serum beta-humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat erhållna innan behandlingen påbörjas. Det första testet ska utföras inom 10-14 dagar och det andra inom 24 timmar innan behandlingen påbörjas om patienten är en kvinna i fertil ålder (FCBP; definieras som en sexuellt mogen kvinna som inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller har inte varit naturligt postmenopausala under minst 24 månader i följd).
9. Fertila män och kvinnor måste gå med på att inte donera spermier och ägg (ägg och oocyter) under studieterapin och under 3 månader efter den sista behandlingen.

10. Män och kvinnor samtycker till att använda acceptabla preventivmedel under hela studietiden och fortsätta att använda acceptabla preventivmetoder i 3 månader efter den sista behandlingen med studiebehandlingen.

    1. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på 2 metoder för tillförlitlig preventivmedel samtidigt medan de får studiebehandling och fram till 100 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen: en mycket effektiv form av preventivmedel (tubal ligering, intrauterin enhet, hormonella [orala, injicerbara, transdermala plåster). , vaginalringar eller implantat] eller partners vasektomi, och ytterligare 1 effektiv preventivmetod (manlig latex eller syntetisk kondom, diafragma eller cervikal mössa).
    2. Hanar måste gå med på att alltid använda en latex eller syntetisk kondom under all sexuell kontakt med kvinnor med reproduktionspotential.
11. Alla patienter bör uppmuntras att vara fullständigt vaccinerade innan behandlingen påbörjas, inklusive att vara uppdaterade om vacciner mot pneumokocker, årlig influensa, booster(er) för coronavirussjukdom (COVID) och alla åldersanpassade vacciner. Levande försvagade vacciner är inte tillåtna under studiebehandling eller inom 4 veckor efter påbörjad behandling.
12. Har lämnat undertecknat informerat samtycke innan några studiespecifika procedurer eller behandling påbörjas.
13. Måste acceptera och kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav, inklusive uppföljning för total överlevnad.

Exklusions kriterier:

1. Har ihållande kliniskt signifikanta toxiciteter (grad ≥ 2; enligt National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0) från tidigare anticancerterapi (exklusive alopeci som är tillåten och exklusive grad 2 och 3 laboratorieavvikelser (inklusive hematologiska) abnormiteter) om deltagarna inte är förknippade med symtom, inte anses vara kliniskt signifikanta av utredaren och kan hanteras med tillgängliga medicinska terapier.
2. Har NCI CTCAE grad ≥ 3 perifer neuropati från någon etiologi eller grad ≥ 2 perifer neuropati med smärta.
3. Har fått behandling med cytotoxiska (alkylatorer) inom 3 veckor, biologiska (IMiDs/PIs) inom 2 veckor, riktade terapier (monoklonala antikroppar) inom 4 veckor, chimär antigenreceptor (CAR) T-cell (CAR-T) eller autolog stamcell transplantationsterapi inom 3 månader eller någon ny terapi inom 5-1/2 liv av behandlingen.
4. Har genomgått strålbehandling inom 14 dagar efter första dosen av studieterapin, såvida inte mindre än 5 % märgexponering, sedan ingen gräns.
5. Har haft någon tidigare GPRC5D-riktad bispecifik antikroppsterapi eller GPRC5D CAR-T-behandling eller har haft tidigare behandling med Iber.
6. Har någon aktiv eller okontrollerad infektion inklusive någon virus-, bakterie- eller svampinfektion; och/eller HIV, aktiv hepatit (Hep) C och aktiv Hep B (hepatit B (HB) ytantigen (HBsAg) (+), HB kärnantigen (HBcAb) (+) eller (+) Hep B deoxiribonukleinsyra (DNA) genom polymeraskedjereaktion (pcr), Hep C ribonukleinsyra (RNA) (+) genom pcr. Patienter som har fått ersättningsterapi med intravenös immunglobulinterapi (IVIG) kan ha (+) HBcAb-resultat från IVIG-behandlingen. Dessa patienter kan registrera sig om Hep B DNA genom pcr-test är negativt. Dessa patienter måste gå på antiviral terapi och övervakas med avseende på hepatit B-virus (HBV) DNA under hela studieterapin enligt lokala riktlinjer och enligt kliniska indikationer.
7. Har ytterligare en aktiv malignitet som kan förvirra bedömningen av studiens effektmått. Om patienten har en tidigare cancerhistoria (aktiv malignitet inom 2 år innan studiestart) med betydande risk för återfall, måste detta diskuteras med sponsorn/utredaren innan studiestart. Patienter med följande samtidiga neoplastiska diagnoser är berättigade: icke-melanom hudcancer och karcinom in situ (inklusive övergångscellscancer, livmoderhalscancer, analkarcinom, ductal carcinoma in situ (DCIS) och melanom in situ), all cancer som resekeras med kurativ avsikt, låg -Cancer som inte kräver behandling.
8. Är gravid eller ammar.

9. Har kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive, om än inte begränsat till:

   1. Okontrollerad eller någon New York Heart Association klass 3 eller 4 hjärtsvikt
   2. Okontrollerad angina, historia av hjärtinfarkt, instabil angina eller stroke inom 6 månader innan studiestart
   3. Okontrollerad hypertoni eller kliniskt signifikanta arytmier som inte kontrolleras av medicin.
10. Har aktiv POEMS (polyneuropati, organomegali, endokrinopati/ödem, monoklonalt protein, hudsyndrom), amyloid light (AL) amyloidos, primär plasmacellsleukemi eller aktivt centrala nervsystemet (CNS) eller parenkymalt/leptomeningealt myelom.
11. Har okontrollerad, kliniskt signifikant organdysfunktion som enligt utredarens uppfattning skulle utsätta patienten för en betydande risk för toxicitet från studieterapi.
12. Har nyligen gjort en större operation inom 4 veckor eller betydande gastrointestinal (GI) sjukdom som skulle störa GI-absorptionen av orala mediciner.
13. Har ett tillstånd, inklusive autoimmun sjukdom, som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före administrering av studieterapi. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser <10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
14. Har fått behandling med allogen stamcellstransplantation inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen och om > 6 månader efter allogen stamcellstransplantation (alloSCT) måste all immunsuppression vara avstängd och utan tecken på aktiv graft-versus-host-sjukdom (GVHD) .
15. Okontrollerad epilepsi eller ny/nylig anfallsaktivitet inom 6 månader efter studiestart.
16. Levande vaccin administrerat inom 4 veckor före studieterapi.