Талкетамаб в комбинации с ибердомидом и дексаметазоном при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина ≥ 18 лет.
2. Имеет предшествующий анамнез (h/o) ММ (на основании критериев Международной рабочей группы по миеломе (IMWG)), а в настоящее время имеет признаки рецидивирующей или рефрактерной ММ. RRMM прогрессирующего заболевания, как определено критериями IMWG 2006 и 2016 (Кумар и др.).

3. Конкретные критерии для повышения и расширения дозы:

   1. Повышение дозы в фазе 1: пациенты должны будут пройти TCE RRMM (включая ингибитор протеасом (ИП) (≥ 2 циклов или 2 месяцев лечения), иммуномодулирующий препарат (IMiD)) (≥ 2 циклов или 2 месяца лечения) и антитело CD38 (≥ 2 циклов или 2 месяцев лечения) после получения ≥ 3 предыдущих линий терапии. Допускается предварительное воздействие BCMA. (Допускаются субъекты, прекратившие терапию PI/IMiD/кластером дифференциации 38 (CD38) из-за тяжелого нежелательного явления через <2 месяца)
   2. Когорта расширения дозы: пациенты с RRMM будут рефрактерны к леналидомиду, TCE (полученные IMiD, PI и терапией антителами к CD38 (≥ 2 циклов или 2 месяца лечения для каждого) и ранее получившие ≥ 2 линии терапии. Предварительная таргетная терапия BCMA разрешена, но не обязательна. (Допускаются субъекты, прекратившие терапию PI/IMiD/CD38 из-за тяжелого нежелательного явления через <2 месяца. Рефрактерность к леналидомиду определяется как наличие признаков прогрессирования заболевания на фоне приема леналидомида (≥ 10 мг или более, ≥ 21 дней/28) или в течение 60 дней после прекращения терапии леналидомидом.)

4. Имеет измеримое заболевание, определенное как минимум 1 из следующих:

   1. Сывороточный М-белок ≥ 0,5 г/дл (увеличение дозы) и 1,0 г/дл (группы расширения дозы)
   2. М-белок в моче ≥ 200 мг/24 часа
   3. Анализ свободных легких цепей в сыворотке (FLC): включен анализ FLC ≥ 10 мг/дл (≥ 100 мг/л) И аномальное соотношение FLC в сыворотке (< 0,26 или > 1,65). (Может использоваться для выполнения критериев включения измеримого заболевания у пациентов, у которых нет измеримого заболевания с помощью М-белка).
5. Имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

6. Имеет адекватную исходную функцию органа, о чем свидетельствуют следующие данные:

   1. Расчетный клиренс креатинина > 30 мл/мин по оценке по уравнению Кокрофта-Голта, уравнению модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) (Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек (NIDDK), 2015) или по 24-часовой оценке. сбор мочи.
   2. Сывороточный билирубин ≤ 1,5 мг/дл, исключая синдром Гилберта.
   3. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 × институциональная верхняя граница нормы (ВГН).
   4. Общий сывороточный кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) или ионизированный кальций в пределах нормы (ЛНЛ) (лечение гиперкальциемии разрешено, и пациенты могут записаться на исследование, если гиперкальциемия возвращается к ЛНЛ при стандартном лечении).

7. Имеет адекватную исходную гематологическую функцию, о чем свидетельствуют следующие данные:

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 x 10^9/л (миелоидные факторы роста не должны вводиться в течение 7 дней (14 дней для препаратов с продленным сроком действия 1/2).
   2. Гемоглобин ≥ 8 г/дл (разрешено переливание эритроцитов при условии, что анемия связана с заболеванием).
   3. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л и отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней до первой дозы (без переливания). (Когортам с увеличением дозы будет разрешено иметь количество тромбоцитов ≥ 75 x 10^9/л без переливания тромбоцитов в течение предшествующих 7 дней).
8. Должен иметь как минимум 2 отрицательных результата теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ), полученные до начала терапии. Первый тест следует провести в течение 10–14 дней, а второй — в течение 24 часов до начала терапии, если пациентка является женщиной детородного возраста (FCBP; определяется как половозрелая женщина, не перенесшая гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию или имеющая не наступали естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд).
9. Мужчины и женщины детородного возраста должны согласиться не сдавать сперму и яйцеклетки (яйцеклетки и яйцеклетки) на протяжении исследуемой терапии и в течение 3 месяцев после последнего лечения.

10. Мужчины и женщины соглашаются использовать приемлемые методы контрацепции в течение всего периода исследования и продолжают использовать приемлемые методы контрацепции в течение 3 месяцев после последнего лечения исследуемым препаратом.

    1. Женщины детородного возраста должны согласиться на использование двух методов надежного контроля над рождаемостью одновременно во время приема исследуемого лечения и в течение 100 дней после последней дозы исследуемого препарата: одна высокоэффективная форма контрацепции (перевязка маточных труб, внутриматочная спираль, гормональные [пероральные, инъекционные, трансдермальные пластыри] , вагинальные кольца или имплантаты] или вазэктомия партнера и 1 дополнительный эффективный метод контрацепции (мужской латексный или синтетический презерватив, диафрагма или цервикальный колпачок).
    2. Мужчины должны согласиться всегда использовать латексные или синтетические презервативы во время любого сексуального контакта с женщинами репродуктивного потенциала.
11. Всем пациентам следует рекомендовать пройти полную вакцинацию до начала терапии, включая получение новейших вакцин против пневмококка, ежегодного гриппа, ревакцинации от коронавируса (COVID) и любой вакцины, соответствующей возрасту. Введение живых аттенуированных вакцин запрещено во время лечения исследуемым препаратом или в течение 4 недель после начала лечения.
12. Предоставил подписанное информированное согласие перед началом каких-либо процедур или лечения, специфичных для исследования.
13. Должен согласиться и быть способным соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола, включая последующее наблюдение за общей выживаемостью.

Критерий исключения:

1. Имеет стойкую клинически значимую токсичность (степень ≥ 2; в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений Национального института рака (NCI), версия 5.0) в результате предшествующей противораковой терапии (исключая разрешенную алопецию и исключая лабораторные отклонения 2 и 3 степени (включая гематологические отклонения), если участники не связаны с симптомами, не считаются исследователем клинически значимыми и их можно лечить с помощью доступных медицинских методов лечения.
2. Имеет периферическую нейропатию ≥ 3 степени по NCI CTCAE любой этиологии или периферическую невропатию ≥ 2 степени с болью.
3. Получал лечение цитотоксическими препаратами (алкилаторами) в течение 3 недель, биологическими препаратами (IMiD/PI) в течение 2 недель, таргетной терапией (моноклональными антителами) в течение 4 недель, Т-клетками химерного антигенного рецептора (CAR) (CAR-T) или аутологичными стволовыми клетками. трансплантационная терапия в течение 3 месяцев или любая новая терапия в течение 5–1/2 жизней терапии.
4. Прошел лучевую терапию в течение 14 дней после первой дозы исследуемой терапии, за исключением случаев, когда воздействие на костный мозг составляет менее 5%, тогда ограничений нет.
5. Ранее проходил терапию биспецифическими антителами, нацеленными на GPRC5D, или терапию GPRC5D CAR-T, или ранее проходил лечение препаратом Iber.
6. Имеет любую активную или неконтролируемую инфекцию, включая любую вирусную, бактериальную или грибковую инфекцию; и/или ВИЧ, активный гепатит (Hep) C и активный гепатит B (поверхностный антиген вируса гепатита B (HB) (HBsAg) (+), коровый антиген HB (HBcAb) (+) или (+) гепатита B дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) полимеразной цепной реакцией (ПЦР), рибонуклеиновой кислотой (РНК) Hep C (+) методом ПЦР. Пациенты, получавшие заместительную терапию внутривенной иммуноглобулиновой терапией (ВВИГ), могут иметь (+) результаты HBcAb в результате терапии ВВИГ. Эти пациенты могут записаться на участие, если ДНК гепатита B по результатам ПЦР-теста окажется отрицательной. Эти пациенты должны получать противовирусную терапию и контролироваться на наличие ДНК вируса гепатита В (HBV) на протяжении всего исследуемого лечения в соответствии с местными рекомендациями и по клиническим показаниям.
7. Имеет дополнительную активную злокачественную опухоль, которая может исказить оценку конечных точек исследования. Если у пациента в анамнезе был рак (активное злокачественное новообразование в течение 2 лет до включения в исследование) со значительной вероятностью рецидива, это необходимо обсудить со спонсором/исследователем до включения в исследование. К участию в программе допускаются пациенты со следующими сопутствующими неопластическими диагнозами: немеланомный рак кожи и карцинома in situ (включая переходно-клеточный рак, рак шейки матки, анальный рак, протоковая карцинома in situ (DCIS) и меланома in situ), любой рак, удаленный с лечебной целью, низкая рак 3-степени, не требующий лечения.
8. Беремена или кормит грудью.

9. Имеет клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего:

   1. Неконтролируемая застойная сердечная недостаточность или застойная сердечная недостаточность 3 или 4 класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
   2. Неконтролируемая стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе, нестабильная стенокардия или инсульт в течение 6 месяцев до включения в исследование.
   3. Неконтролируемая гипертензия или клинически значимые аритмии, не контролируемые медикаментозно.
10. Имеет активную ПОЭМС (полинейропатию, органомегалию, эндокринопатию/отек, моноклональный белок, кожный синдром), амилоидный легкий (АЛ) амилоидоз, первичный плазмоклеточный лейкоз или активную центральную нервную систему (ЦНС) или паренхиматозную/лептоменингеальную миелому.
11. Имеет неконтролируемую, клинически значимую органную дисфункцию, которая, по мнению исследователя, может подвергнуть пациента значительному риску токсичности исследуемой терапии.
12. Недавнее серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель или серьезное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое может помешать всасыванию пероральных препаратов в желудочно-кишечном тракте.
13. Имеет состояние, включая аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения либо кортикостероидами (эквиваленты преднизона > 10 мг в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до назначения исследуемой терапии. Ингаляционные или местные стероиды, а также дозы заместительной терапии надпочечников <10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
14. Получал лечение аллогенной трансплантацией стволовых клеток в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, и если прошло > 6 месяцев после аллогенной трансплантации стволовых клеток (аллоСТК), необходимо отменить любую иммуносупрессию и не иметь признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). .
15. Неконтролируемая эпилепсия или новые/недавние приступы в течение 6 месяцев после включения в исследование.
16. Живая вакцина, введенная в течение 4 недель до исследуемой терапии.