他克他单抗联合伊贝多胺和地塞米松治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤

纳入标准：

1. 年龄≥18岁的男性或女性。
2. 既往有（h/o）MM 病史（根据国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 标准），现在有复发或难治性 MM 的证据。 IMWG 2006 和 2016 标准定义的进行性疾病的 RRMM（Kumar 等人）。

3. 剂量递增和剂量扩展的具体标准：

   1. 第一阶段剂量递增：患者将被要求接受TCE RRMM（包括蛋白酶体抑制剂（PI）（≥2个周期或2个月的治疗）、免疫调节药物（IMiD））（≥2个周期或2个月的治疗）和接受 ≥ 3 种既往治疗后，出现 CD38 抗体（≥ 2 个周期或 2 个月的治疗）。 允许事先接触 BCMA。 （允许在 < 2 个月后因严重不良事件而中断 PI/IMiD/分化簇 38 (CD38) 治疗的受试者）
   2. 剂量扩展队列：RRMM 患者将是来那度胺难治性、TCE（接受 IMiD、PI 和 CD38 抗体治疗（每个周期≥ 2 个周期或 2 个月的治疗）并且已接受 ≥ 2 种既往治疗。 之前接受过 BCMA 靶向治疗是允许的，但不是必需的。 （允许受试者在 2 个月内因严重不良事件而中断 PI/IMiD/CD38 治疗。 来那度胺难治性定义为使用来那度胺（≥ 10 mg 或更大，≥ 21 天/28）或停止来那度胺治疗后 60 天内出现疾病进展的证据。）

4. 具有以下至少一项定义的可测量疾病：

   1. 血清 M 蛋白 ≥ 0.5 g/dL（剂量递增）和 1.0 g/dL（剂量扩展队列）
   2. 尿M蛋白≥200毫克/24小时
   3. 血清游离轻链 (FLC) 测定：涉及 FLC 测定≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) 且血清 FLC 比率异常（< 0.26 或 > 1.65）。 （可用于满足 M 蛋白无可测量疾病的患者的可测量疾病纳入标准）。
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。

6. 具有足够的基线器官功能，如下所示：

   1. 根据 Cockcroft-Gault 方程、肾病饮食改良 (MDRD) 方程（国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所 (NIDDK)，2015）或 24 小时评估计算得出的肌酐清除率 > 30 mL/min尿液收集。
   2. 血清胆红素≤ 1.5 mg/dL，吉尔伯特胆红素除外。
   3. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 × 机构正常上限 (ULN)。
   4. 血清总钙（针对血清白蛋白进行校正）或离子钙在正常范围内（WNL）（允许高钙血症治疗，如果高钙血症通过标准治疗恢复至 WNL，患者可以入组）。

7. 具有足够的基线血液学功能，如下所示：

   1. 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.0 x 10^9/L（骨髓生长因子不得在 7 天内施用（对于延长 1/2 寿命的产品为 14 天）。
   2. 血红蛋白 ≥ 8 g/dL（如果贫血与疾病相关，则允许红细胞输注）。
   3. 血小板计数≥100 x 10^9/L，且首次给药前7天内未输注血小板（未输血）。 （剂量扩展组将允许血小板计数≥ 75 x 10^9/L，且前 7 天内未输注血小板）。
8. 在开始治疗之前，必须获得至少 2 次血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验结果呈阴性。 如果患者是具有生育能力的女性（FCBP；定义为未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术或已接受过子宫切除术的性成熟女性），则第一次测试应在开始治疗前 10-14 天内进行，第二次测试应在开始治疗前 24 小时内进行。至少连续 24 个月没有自然绝经）。
9. 有生育能力的男性和女性必须同意在整个研究治疗期间以及最后一次治疗后 3 个月内不捐献精子和卵子（卵子和卵母细胞）。

10. 男性和女性同意在研究期间使用可接受的避孕方法，并在最后一次研究治疗后 3 个月内继续使用可接受的避孕方法。

    1. 有生育能力的女性在接受研究治疗期间和最后一次研究治疗后 100 天必须同意同时采用 2 种可靠的节育方法： 一种高效避孕方式（输卵管结扎、宫内节育器、激素[口服、注射、透皮贴剂] 、阴道环或植入物]或伴侣的输精管结扎术，以及 1 种其他有效的避孕方法（男用乳胶或合成避孕套、隔膜或宫颈帽）。
    2. 男性必须同意在与具有生育潜力的女性发生性接触时始终使用乳胶或合成避孕套。
11. 应鼓励所有患者在开始治疗前充分接种疫苗，包括接种最新的肺炎球菌疫苗、年度流感疫苗、冠状病毒病 (COVID) 加强疫苗和任何适合年龄的疫苗。 在接受研究治疗期间或开始治疗后 4 周内不允许使用减毒活疫苗。
12. 在开始任何研究特定程序或治疗之前已签署知情同意书。
13. 必须同意并能够遵守研究访视时间表和其他方案要求，包括总体生存的随访。

排除标准：

1. 先前的抗癌治疗具有持续的临床显着毒性（≥ 2 级；根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版）（不包括允许的脱发，不包括 2 级和 3 级实验室异常（包括血液学异常）异常）如果参与者与症状无关，研究者认为不具有临床意义，并且可以通过可用的药物治疗进行管理。
2. 患有任何病因导致的 NCI CTCAE ≥ 3 级周围神经病变或 ≥ 2 级伴有疼痛的周围神经病变。
3. 3周内接受过细胞毒性（烷化剂）治疗，2周内接受过生物制剂（IMiDs/PIs）治疗，4周内接受过靶向治疗（单克隆抗体），嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）或自体干细胞治疗3 个月内进行移植治疗或 5- 1/2 生命周期内进行任何新疗法。
4. 在研究治疗首次给药后 14 天内接受过放射治疗，除非骨髓暴露低于 5%，否则没有限制。
5. 之前接受过任何 GPRC5D 靶向双特异性抗体治疗或 GPRC5D CAR-T 治疗，或者之前接受过 Iber 治疗。
6. 患有任何活动性或不受控制的感染，包括任何病毒、细菌或真菌感染；和/或 HIV、活动性丙型肝炎 (Hep) 和活动性乙型肝炎（乙型肝炎 (HB) 表面抗原 (HBsAg) (+)、HB 核心抗原 (HBcAb) (+) 或 (+) 乙型肝炎脱氧核糖核酸 (DNA)）通过聚合酶链式反应 (PCR)，通过 PCR 检测 Hep C 核糖核酸 (RNA) (+)。 接受静脉免疫球蛋白治疗 (IVIG) 替代治疗的患者可能会获得 IVIG 治疗的 (+) HBcAb 结果。 如果 PCR 检测的乙型肝炎 DNA 呈阴性，这些患者可以参加。 这些患者需要接受抗病毒治疗，并根据当地指南和临床指示，在整个研究治疗过程中监测乙型肝炎病毒 (HBV) DNA。
7. 患有其他活动性恶性肿瘤，可能会混淆研究终点的评估。 如果患者既往有癌症病史（进入研究前 2 年内患有活动性恶性肿瘤）且具有很大的复发可能性，则必须在进入研究前与申办者/研究者进行讨论。 伴有以下肿瘤诊断的患者符合资格：非黑色素瘤皮肤癌和原位癌（包括移行细胞癌、宫颈癌、肛门癌、导管原位癌 (DCIS) 和原位黑色素瘤）、任何以治愈为目的切除的癌症、低不需要治疗的-级癌症。
8. 怀孕或哺乳。

9. 患有临床上显着的心血管疾病，包括但不限于：

   1. 不受控制的或任何纽约心脏协会 3 级或 4 级充血性心力衰竭
   2. 入组前 6 个月内患有不受控制的心绞痛、心肌梗塞病史、不稳定型心绞痛或中风
   3. 未受控制的高血压或药物无法控制的有临床意义的心律失常。
10. 患有活动性 POEMS（多发性神经病、器官肿大、内分泌病/水肿、单克隆蛋白、皮肤综合征）、轻度淀粉样蛋白 (AL) 淀粉样变性、原发性浆细胞白血病或活动性中枢神经系统 (CNS) 或实质/软脑膜骨髓瘤。
11. 具有不受控制的、临床上显着的器官功能障碍，研究者认为这将使患者面临研究治疗毒性的重大风险。
12. 最近在 4 周内做过大手术或患有严重胃肠道 (GI) 疾病，会干扰胃肠道对口服药物的吸收。
13. 患有某种疾病，包括自身免疫性疾病，需要在研究治疗前 14 天内使用皮质类固醇（每日 > 10 mg 强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量<10 mg每日泼尼松当量。
14. 在首次给药研究治疗前 6 个月内接受过同种异体干细胞移植治疗，如果距同种异体干细胞移植 (alloSCT) 超过 6 个月，则必须停止所有免疫抑制，并且没有活动性移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据。
15. 进入研究后 6 个月内未受控制的癫痫或新发/近期癫痫发作活动。
16. 研究治疗前 4 周内接种活疫苗。