Talquetamabe em combinação com iberdomida e dexametasona para mieloma múltiplo recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade.
2. Tem história prévia de (h/o) MM (com base nos critérios do International Myeloma Working Group (IMWG)) e agora tem evidência de MM recidivante ou refratário. RRMM de doença progressiva conforme definido pelos critérios IMWG 2006 e 2016 (Kumar et al).

3. Critérios específicos para escalonamento e expansão da dose:

   1. Escalonamento da dose de Fase 1: os pacientes serão obrigados a receber TCE RRMM (incluindo um inibidor de proteassoma (PI) (≥ 2 ciclos ou 2 meses de tratamento), um medicamento imunomodulador (IMiD)) (≥ 2 ciclos ou 2 meses de tratamento) e um anticorpo CD38 (≥ 2 ciclos ou 2 meses de tratamento) após receber ≥ 3 linhas de terapia anteriores. A exposição prévia ao BCMA é permitida. (Indivíduos com terapia PI/IMiD/Cluster de diferenciação 38 (CD38) descontinuada devido a evento adverso grave após < 2 meses são permitidos)
   2. Coorte de expansão de dose: os pacientes RRMM serão refratários à lenalidomida, TCE (expostos à terapia com anticorpos IMiD, PI e CD38 (≥ 2 ciclos ou 2 meses de tratamento para cada) e receberam ≥ 2 linhas anteriores de terapia. A terapia prévia direcionada ao BCMA é permitida, não necessária. (Indivíduos com terapia com PI/IMiD/CD38 descontinuada devido a evento adverso grave após < 2 meses são permitidos. Refratário à lenalidomida é definido como tendo evidência de doença progressiva com lenalidomida (≥ 10 mg ou mais, ≥ 21 dias/28) ou dentro de 60 dias após a interrupção da terapia com lenalidomida.)

4. Tem doença mensurável definida como pelo menos 1 dos seguintes:

   1. Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL (escalonamento de dose) e 1,0 g/dL (coortes de expansão de dose)
   2. Proteína M na urina ≥ 200 mg/24 horas
   3. Ensaio de cadeia leve livre (CLL) sérica: ensaio de CLL envolvido ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) E uma proporção sérica de CLL anormal (< 0,26 ou > 1,65). (Pode ser usado para cumprir os critérios de inclusão de doença mensurável em pacientes que não apresentam doença mensurável pela proteína M).
5. Tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

6. Tem função orgânica basal adequada, conforme demonstrado pelo seguinte:

   1. Depuração de creatinina calculada > 30 mL/min conforme avaliado pela equação de Cockcroft-Gault, equação de Modificação da Dieta em Doença Renal (MDRD) (Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK), 2015) ou conforme avaliado por 24 horas coleta de urina.
   2. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 mg/dL, excluindo Gilbert.
   3. Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 × limite superior institucional normal (LSN).
   4. Cálcio sérico total (corrigido para albumina sérica) ou cálcio ionizado dentro dos limites normais (WNL) (o tratamento da hipercalcemia é permitido e os pacientes podem se inscrever se a hipercalcemia retornar ao WNL com tratamento padrão).

7. Tem função hematológica basal adequada, conforme demonstrado pelo seguinte:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L (fatores de crescimento mieloide não devem ter sido administrados dentro de 7 dias (14 dias para produtos de meia vida prolongada).
   2. Hemoglobina ≥ 8 g/dL (transfusões de glóbulos vermelhos permitidas desde que a anemia esteja relacionada à doença).
   3. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L e nenhuma transfusão de plaquetas durante os 7 dias anteriores à primeira dose (sem transfusões). (As coortes de expansão de dose poderão ter contagens de plaquetas ≥ 75 x 10^9/L sem transfusões de plaquetas durante os 7 dias anteriores).
8. Deve ter pelo menos 2 resultados de teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) séricos negativos obtidos antes de iniciar a terapia. O primeiro teste deve ser realizado dentro de 10-14 dias e o segundo dentro de 24 horas antes do início da terapia se a paciente for uma mulher com potencial para engravidar (FCBP; definida como uma mulher sexualmente madura que não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral ou que foi submetida a não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos).
9. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em não doar espermatozoides e óvulos (óvulos e oócitos) durante a terapia do estudo e por 3 meses após o último tratamento.

10. Homens e mulheres concordam em usar métodos contraceptivos aceitáveis ​​durante o período do estudo e continuar a usar métodos contraceptivos aceitáveis ​​por 3 meses após o último tratamento com o tratamento do estudo.

    1. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar com 2 métodos de controle de natalidade confiáveis ​​simultaneamente enquanto recebem o tratamento do estudo e até 100 dias após a última dose do tratamento do estudo: uma forma altamente eficaz de contracepção (laqueadura tubária, dispositivo intrauterino, adesivos hormonais [orais, injetáveis, transdérmicos , anéis vaginais ou implantes] ou vasectomia do parceiro, e 1 método contraceptivo eficaz adicional (látex masculino ou preservativo sintético, diafragma ou capuz cervical).
    2. Os homens devem concordar em sempre usar preservativos de látex ou sintéticos durante qualquer contato sexual com mulheres com potencial reprodutivo.
11. Todos os pacientes devem ser incentivados a serem totalmente vacinados antes do início da terapia, incluindo a atualização das vacinas contra pneumococo, gripe anual, reforço(s) da doença por coronavírus (COVID) e qualquer vacina apropriada para a idade. Vacinas vivas atenuadas não são permitidas durante o tratamento do estudo ou dentro de 4 semanas após o início do tratamento.
12. Forneceu consentimento informado assinado antes do início de qualquer procedimento ou tratamento específico do estudo.
13. Deve concordar e ser capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo, incluindo acompanhamento para sobrevida global.

Critério de exclusão:

1. Tem toxicidades clinicamente significativas persistentes (grau ≥ 2; de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI) versão 5.0) de terapia anticâncer anterior (excluindo alopecia que é permitida e excluindo anormalidades laboratoriais de graus 2 e 3 (incluindo hematológicas anormalidades) se os participantes não estiverem associados a sintomas, não forem considerados clinicamente significativos pelo investigador e puderem ser tratados com terapias médicas disponíveis.
2. Tem neuropatia periférica grau NCI CTCAE ≥ 3 de qualquer etiologia ou neuropatia periférica grau ≥ 2 com dor.
3. Recebeu tratamento com citotóxicos (alquiladores) dentro de 3 semanas, biológicos (IMiDs/PIs) dentro de 2 semanas, terapias direcionadas (anticorpos monoclonais) dentro de 4 semanas, receptor de antígeno quimérico (CAR) de células T (CAR-T) ou células-tronco autólogas terapia de transplante dentro de 3 meses ou qualquer nova terapia dentro de 5 1/2 vidas após a terapia.
4. Fez radioterapia dentro de 14 dias após a primeira dose da terapia do estudo, a menos que menos de 5% de exposição da medula óssea, então sem limite.
5. Teve qualquer terapia anterior com anticorpos biespecíficos direcionados a GPRC5D ou terapia GPRC5D CAR-T ou teve tratamento anterior com Iber.
6. Tem qualquer infecção ativa ou não controlada, incluindo qualquer infecção viral, bacteriana ou fúngica; e/ou HIV, hepatite C ativa (Hep) e hepatite B ativa (antígeno de superfície da hepatite B (HB) (HBsAg) (+), antígeno central HB (HBcAb) (+) ou (+) ácido desoxirribonucléico (DNA) Hep B por reação em cadeia da polimerase (pcr), ácido ribonucleico Hep C (RNA) (+) por pcr. Pacientes que receberam terapia de reposição com imunoglobulina intravenosa (IVIG) podem ter resultados (+) HBcAb da terapia IVIG. Esses pacientes podem se inscrever se o teste de DNA de Hep B por PCR for negativo. Esses pacientes precisam estar em terapia antiviral e ser monitorados quanto ao DNA do vírus da hepatite B (HBV) durante toda a terapia do estudo, de acordo com as diretrizes locais e conforme indicado clinicamente.
7. Tem uma malignidade ativa adicional que pode confundir a avaliação dos desfechos do estudo. Se o paciente tiver histórico de câncer (malignidade ativa dentro de 2 anos antes da entrada no estudo) com potencial substancial de recorrência, isso deve ser discutido com o patrocinador/investigador antes da entrada no estudo. Pacientes com os seguintes diagnósticos neoplásicos concomitantes são elegíveis: câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ (incluindo carcinoma de células transicionais, câncer cervical, carcinoma anal, carcinoma ductal in situ (CDIS) e melanoma in situ), qualquer câncer ressecado com intenção curativa, baixo câncer de grau avançado que não requer terapia.
8. Está grávida ou amamentando.

9. Tem doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, embora não limitada a:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva não controlada ou qualquer classe 3 ou 4 da New York Heart Association
   2. Angina não controlada, história de infarto do miocárdio, angina instável ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores à entrada no estudo
   3. Hipertensão não controlada ou arritmias clinicamente significativas não controladas por medicação.
10. Tem POEMS ativo (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia/edema, proteína monoclonal, síndrome cutânea), amiloidose leve amilóide (AL), leucemia primária de células plasmáticas ou sistema nervoso central (SNC) ativo ou mieloma parenquimatoso/leptomeníngeo.
11. Tem disfunção orgânica não controlada e clinicamente significativa que, na opinião do investigador, colocaria o paciente em risco significativo de toxicidade devido à terapia do estudo.
12. Foi submetido a uma grande cirurgia recente dentro de 4 semanas ou doença gastrointestinal (GI) significativa que poderia interferir na absorção GI de medicamentos orais.
13. Tem uma condição, incluindo doença autoimune, que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da administração da terapia do estudo. Esteroides inalados ou tópicos e doses de reposição adrenal <10 mg diários equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
14. Recebeu tratamento com transplante alogênico de células-tronco dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo e se > 6 meses após o transplante alogênico de células-tronco (alloSCT) deve estar sem qualquer imunossupressão e sem evidência de doença ativa do enxerto contra hospedeiro (GVHD) .
15. Epilepsia não controlada ou atividade convulsiva nova/recente dentro de 6 meses após a entrada no estudo.
16. Vacina viva administrada 4 semanas antes da terapia do estudo.