Talquetamab i kombination med iberdomid og dexamethason for recidiverende eller refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde ≥ 18 år.
2. Har en tidligere historie med (h/o) MM (baseret på International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier) og har nu tegn på recidiverende eller refraktær MM. RRMM for progressiv sygdom som defineret af IMWG 2006 og 2016 kriterierne (Kumar et al.).

3. Specifikke kriterier for dosiseskalering og dosisudvidelse:

   1. Fase 1-dosisoptrapning: patienter skal have TCE RRMM (herunder en proteasomhæmmer (PI) (≥ 2 cyklusser eller 2 måneders behandling), et immunmodulerende lægemiddel (IMiD)) (≥ 2 cyklusser eller 2 måneders behandling) og et CD38-antistof (≥ 2 cyklusser eller 2 måneders behandling) efter at have modtaget ≥ 3 tidligere behandlingslinjer. Forudgående BCMA-eksponering er tilladt. (Forsøgspersoner med seponeret PI/IMiD/Cluster of differentiation 38 (CD38) behandling på grund af alvorlig bivirkning efter < 2 måneder er tilladt)
   2. Dosisudvidelseskohorte: RRMM-patienter vil være lenalidomid-refraktære, TCE (udsat for IMiD-, PI- og CD38-antistofterapi (≥ 2 cyklusser eller 2 måneders behandling for hver) og har modtaget ≥ 2 tidligere behandlingslinjer. Forudgående BCMA-målrettet terapi er tilladt, ikke påkrævet. (Forsøgspersoner med seponeret PI/IMiD/CD38-behandling på grund af alvorlig bivirkning efter < 2 måneder er tilladt. Lenalidomid refraktær er defineret som at have tegn på progressiv sygdom på lenalidomid (≥ 10 mg eller mere, ≥ 21 dage/28) eller inden for 60 dage efter ophør med lenalidomidbehandling.)

4. Har målbar sygdom defineret som mindst 1 af følgende:

   1. Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL (dosiseskalering) og 1,0 g/dL (dosisudvidelseskohorter)
   2. Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer
   3. Serumfri let kæde (FLC)-assay: involveret FLC-assay ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) OG et unormalt serum-FLC-forhold (< 0,26 eller > 1,65). (Kan bruges til at opfylde inklusionskriterierne for målbar sygdom hos patienter, der ikke har målbar sygdom med M-protein).
5. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

6. Har tilstrækkelig baseline organfunktion, som vist ved følgende:

   1. Beregnet kreatininclearance > 30 ml/min som vurderet ved Cockcroft-Gault-ligningen, MDRD-ligningen (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), 2015) eller som vurderet ved 24-timers urinopsamling.
   2. Serumbilirubin ≤ 1,5 mg/dL, ekskl. Gilberts.
   3. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN).
   4. Total serumcalcium (korrigeret for serumalbumin) eller ioniseret calcium inden for normale grænser (WNL) (behandling af hypercalcæmi er tilladt, og patienter kan tilmeldes, hvis hypercalcæmi vender tilbage til WNL med standardbehandling).

7. Har tilstrækkelig hæmatologisk baseline-funktion, som vist ved følgende:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L (myeloid vækstfaktorer må ikke være blevet administreret inden for 7 dage (14 dage for produkter med forlænget 1/2-levetid).
   2. Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (transfusioner af røde blodlegemer tilladt, forudsat at anæmien er sygdomsrelateret).
   3. Trombocyttal ≥ 100 x 10^9/L og ingen blodpladetransfusioner i løbet af de 7 dage før første dosis (uden transfusioner). (Dosisekspansionskohorter får lov til at have trombocyttal ≥ 75 x 10^9/L uden blodpladetransfusioner i løbet af de foregående 7 dage).
8. Skal have mindst 2 negative serum beta-humant choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat opnået før påbegyndelse af behandlingen. Den første test skal udføres inden for 10-14 dage og den anden inden for 24 timer før påbegyndelse af behandlingen, hvis patienten er en kvinde i den fødedygtige alder (FCBP; defineret som en seksuelt moden kvinde, der ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder).
9. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere ikke at donere sæd og æg (æg og oocytter) under hele studieterapien og i 3 måneder efter sidste behandling.

10. Mænd og kvinder er enige om at bruge acceptable præventionsmetoder i hele studietiden og fortsætte med at bruge acceptable præventionsmetoder i 3 måneder efter sidste behandling med undersøgelsesbehandling.

    1. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere 2 metoder til pålidelig prævention samtidigt, mens de modtager undersøgelsesbehandling og indtil 100 dage efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen: én yderst effektiv form for prævention (tubal ligering, intrauterin enhed, hormonelle [orale, injicerbare, transdermale plastre , vaginale ringe eller implantater] eller partners vasektomi, og 1 yderligere effektiv præventionsmetode (han latex eller syntetisk kondom, mellemgulv eller cervikal hætte).
    2. Mænd skal acceptere altid at bruge latex eller syntetisk kondom under enhver seksuel kontakt med kvinder med reproduktionspotentiale.
11. Alle patienter bør opfordres til at blive fuldt vaccineret før påbegyndelse af behandlingen, herunder at være opdateret på vacciner mod pneumokokker, årlig influenza, Coronavirus-sygdom (COVID) booster(e) og enhver aldersegnet vaccine. Levende svækkede vacciner er ikke tilladt under undersøgelsesbehandling eller inden for 4 uger efter behandlingsstart.
12. Har givet underskrevet informeret samtykke før påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller behandling.
13. Skal acceptere og være i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav, herunder opfølgning for overordnet overlevelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Har vedvarende klinisk signifikant toksicitet (grad ≥ 2; pr. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0) fra tidligere anticancerterapi (eksklusive alopeci, som er tilladt og ekskluderer grad 2 og 3 laboratorieabnormaliteter (inklusive hæmatologiske) abnormiteter), hvis deltagerne ikke er forbundet med symptomer, ikke anses for at være klinisk signifikante af investigator og kan håndteres med tilgængelige medicinske behandlinger.
2. Har NCI CTCAE grad ≥ 3 perifer neuropati fra enhver ætiologi eller grad ≥ 2 perifer neuropati med smerte.
3. Har modtaget behandling med cytotoksiske (alkylatorer) inden for 3 uger, biologiske (IMiD'er/PI'er) inden for 2 uger, målrettede behandlinger (monoklonale antistoffer) inden for 4 uger, kimær antigenreceptor (CAR) T-celle (CAR-T) eller autolog stamcelle transplantationsterapi inden for 3 måneder eller enhver ny behandling inden for 5- 1/2 liv af behandlingen.
4. Har fået strålebehandling inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelsesterapi, medmindre mindre end 5 % marveksponering, derefter ingen grænse.
5. Har tidligere haft GPRC5D-målrettet bispecifik antistofterapi eller GPRC5D CAR-T-behandling eller har tidligere haft behandling med Iber.
6. Har enhver aktiv eller ukontrolleret infektion, herunder enhver virus-, bakterie- eller svampeinfektion; og/eller HIV, aktiv hepatitis (Hep) C og aktiv Hep B (hepatitis B (HB) overfladeantigen (HBsAg) (+), HB kerneantigen (HBcAb) (+) eller (+) Hep B deoxyribonukleinsyre (DNA) ved polymerasekædereaktion (pcr), Hep C ribonukleinsyre (RNA) (+) ved pcr. Patienter, der har modtaget substitutionsterapi med intravenøs immunglobulinterapi (IVIG), kan have (+) HBcAb-resultater fra IVIG-behandlingen. Disse patienter kan tilmeldes, hvis Hep B DNA ved pcr test er negativ. Disse patienter skal være i antiviral behandling og overvåges for hepatitis B-virus (HBV) DNA under hele studiebehandlingen i henhold til lokale retningslinjer og som klinisk indiceret.
7. Har en yderligere aktiv malignitet, der kan forvirre vurderingen af ​​undersøgelsens endepunkter. Hvis patienten har en tidligere kræfthistorie (aktiv malignitet inden for 2 år før studiestart) med betydeligt potentiale for recidiv, skal dette drøftes med sponsor/investigator før studiestart. Patienter med følgende samtidige neoplastiske diagnoser er kvalificerede: non-melanom hudcancer og carcinoma in situ (inklusive overgangscellecarcinom, livmoderhalskræft, anal carcinom, ductal carcinoma in situ (DCIS) og melanom in situ), enhver cancer reseceret med helbredende hensigt, lav -Grad cancer, der ikke kræver behandling.
8. Er gravid eller ammer.

9. Har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, omend ikke begrænset til:

   1. Ukontrolleret eller enhver New York Heart Association Klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt
   2. Ukontrolleret angina, historie med myokardieinfarkt, ustabil angina eller slagtilfælde inden for 6 måneder før studiestart
   3. Ukontrolleret hypertension eller klinisk signifikante arytmier, der ikke kontrolleres af medicin.
10. Har aktive POEMS (polyneuropati, organomegali, endokrinopati/ødem, monoklonalt protein, hudsyndrom), amyloid lys (AL) amyloidose, primær plasmacelleleukæmi eller aktivt centralnervesystem (CNS) eller parenkymalt/leptomeningealt myelom.
11. Har ukontrolleret, klinisk signifikant organdysfunktion, som efter investigatorens opfattelse ville sætte patienten i betydelig risiko for toksicitet fra undersøgelsesterapi.
12. Har nyligt foretaget en større operation inden for 4 uger eller betydelig gastrointestinal (GI) sygdom, der ville forstyrre GI-absorptionen af ​​oral medicin.
13. Har en tilstand, inklusive autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før administration af studieterapi. Inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser <10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
14. Har modtaget behandling med allogen stamcelletransplantation inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og hvis > 6 måneder fra allogen stamcelletransplantation (alloSCT) skal være slukket for al immunsuppression og uden tegn på aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD) .
15. Ukontrolleret epilepsi eller ny/nylig anfaldsaktivitet inden for 6 måneder efter studiestart.
16. Levende vaccine administreret inden for 4 uger før studiebehandling.