Talquetamab in combinazione con iberdomide e desametasone per il mieloma multiplo recidivante o refrattario

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina di età ≥ 18 anni.
2. Ha una precedente storia di (h/o) MM (sulla base dei criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG)) e ora ha evidenza di MM recidivante o refrattario. RRMM di malattia progressiva come definito dai criteri IMWG 2006 e 2016 (Kumar et al).

3. Criteri specifici per l’incremento della dose e l’espansione della dose:

   1. Aumento della dose di fase 1: i pazienti dovranno avere TCE RRMM (incluso un inibitore del proteasoma (PI) (≥ 2 cicli o 2 mesi di trattamento), un farmaco immunomodulatore (IMiD)) (≥ 2 cicli o 2 mesi di trattamento) e un anticorpo CD38 (≥ 2 cicli o 2 mesi di trattamento) dopo aver ricevuto ≥ 3 linee di terapia precedenti. È consentita una precedente esposizione al BCMA. (Sono ammessi i soggetti con terapia PI/IMiD/Cluster di differenziazione 38 (CD38) interrotta a causa di eventi avversi gravi dopo < 2 mesi)
   2. Coorte di espansione della dose: i pazienti con RRMM saranno refrattari alla lenalidomide, TCE (esposti a terapia con anticorpi IMiD, PI e CD38 (≥ 2 cicli o 2 mesi di trattamento per ciascuno) e avranno ricevuto ≥ 2 linee di terapia precedenti. Una precedente terapia mirata alla BCMA è consentita, non richiesta. (Sono ammessi i soggetti con terapia PI/IMiD/CD38 interrotta a causa di eventi avversi gravi dopo < 2 mesi. Si definisce refrattario a lenalidomide la presenza di evidenza di progressione della malattia durante il trattamento con lenalidomide (≥ 10 mg o superiore, ≥ 21 giorni/28) o entro 60 giorni dall'interruzione della terapia con lenalidomide.)

4. Presenta una malattia misurabile definita come almeno 1 dei seguenti:

   1. Proteina M sierica ≥ 0,5 g/dL (aumento della dose) e 1,0 g/dL (coorti di espansione della dose)
   2. Proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 ore
   3. Analisi delle catene leggere libere (FLC) nel siero: analisi delle FLC coinvolte ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) E rapporto FLC sierico anomalo (< 0,26 o > 1,65). (Può essere utilizzato per soddisfare i criteri di inclusione della malattia misurabile nei pazienti che non presentano una malattia misurabile mediante proteina M).
5. Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.

6. Ha una funzione organica di base adeguata, come dimostrato da quanto segue:

   1. Clearance della creatinina calcolata > 30 mL/min valutata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault, equazione Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), 2015) o valutata mediante 24 ore raccolta delle urine.
   2. Bilirubina sierica ≤ 1,5 mg/dL, esclusa quella di Gilbert.
   3. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × limite superiore istituzionale normale (ULN).
   4. Calcio sierico totale (corretto per albumina sierica) o calcio ionizzato entro i limiti normali (WNL) (il trattamento dell'ipercalcemia è consentito e i pazienti possono arruolarsi se l'ipercalcemia ritorna al WNL con il trattamento standard).

7. Ha una funzione ematologica basale adeguata, come dimostrato da quanto segue:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L (i fattori di crescita mieloide non devono essere stati somministrati entro 7 giorni (14 giorni per i prodotti a vita estesa).
   2. Emoglobina ≥ 8 g/dL (trasfusioni di globuli rossi consentite a condizione che l'anemia sia correlata alla malattia).
   3. Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L e nessuna trasfusione di piastrine durante i 7 giorni precedenti la prima dose (senza trasfusioni). (Alle coorti di espansione della dose sarà consentito avere una conta piastrinica ≥ 75 x 10^9/L senza trasfusioni di piastrine durante i 7 giorni precedenti).
8. Deve avere almeno 2 risultati negativi del test di gravidanza sulla beta-gonadotropina corionica umana (β-hCG) ottenuti prima dell'inizio della terapia. Il primo test deve essere eseguito entro 10-14 giorni e il secondo entro 24 ore prima di iniziare la terapia se la paziente è una donna in età fertile (FCBP; definita come una donna sessualmente matura che non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale o ha non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi).
9. Uomini e donne in età fertile devono accettare di non donare sperma e ovuli (ovuli e ovociti) durante la terapia in studio e per 3 mesi dopo l'ultimo trattamento.

10. Uomini e donne accettano di utilizzare metodi contraccettivi accettabili per tutta la durata dello studio e di continuare a utilizzare metodi contraccettivi accettabili per 3 mesi dopo l'ultimo trattamento con il trattamento in studio.

    1. Le donne in età fertile devono accettare 2 metodi di controllo delle nascite affidabili contemporaneamente durante il trattamento in studio e fino a 100 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio: una forma contraccettiva altamente efficace (legatura delle tube, dispositivo intrauterino, cerotti ormonali [orali, iniettabili, transdermici , anelli vaginali o impianti] o vasectomia del partner, e 1 ulteriore metodo contraccettivo efficace (preservativo maschile in lattice o sintetico, diaframma o cappuccio cervicale).
    2. I maschi devono accettare di utilizzare sempre un preservativo in lattice o sintetico durante qualsiasi contatto sessuale con femmine potenzialmente riproduttive.
11. Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a vaccinarsi completamente prima di iniziare la terapia, compreso l’aggiornamento sui vaccini contro lo pneumococco, l’influenza annuale, i richiami per la malattia da coronavirus (COVID) e qualsiasi vaccino appropriato per l’età. I vaccini vivi attenuati non sono consentiti durante il trattamento in studio o entro 4 settimane dall'inizio del trattamento.
12. Ha fornito il consenso informato firmato prima dell'inizio di qualsiasi procedura o trattamento specifico dello studio.
13. Deve accettare ed essere in grado di aderire al programma delle visite dello studio e ad altri requisiti del protocollo, incluso il follow-up per la sopravvivenza globale.

Criteri di esclusione:

1. Presenta tossicità clinicamente significative persistenti (grado ≥ 2; secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) versione 5.0) derivanti da precedenti terapie antitumorali (esclusa l'alopecia che è consentita ed escluse anomalie di laboratorio di grado 2 e 3 (incluse anomalie) se i partecipanti non sono associati a sintomi, non sono considerati clinicamente significativi dallo sperimentatore e possono essere gestiti con le terapie mediche disponibili.
2. Presenta neuropatia periferica di grado ≥ 3 NCI CTCAE da qualsiasi eziologia o neuropatia periferica di grado ≥ 2 con dolore.
3. Ha ricevuto un trattamento con citotossici (alchilanti) entro 3 settimane, biologici (IMiD/PI) entro 2 settimane, terapie mirate (anticorpi monoclonali) entro 4 settimane, cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) (CAR-T) o cellule staminali autologhe terapia di trapianto entro 3 mesi o qualsiasi nuova terapia entro 5 vite e mezzo dalla terapia.
4. È stato sottoposto a radioterapia entro 14 giorni dalla prima dose della terapia in studio, a meno che non vi sia stata un'esposizione del midollo inferiore al 5%, quindi nessun limite.
5. Ha avuto in precedenza una terapia con anticorpi bispecifici mirati al GPRC5D o una terapia CAR-T GPRC5D o ha avuto un precedente trattamento con Iber.
6. Ha qualsiasi infezione attiva o incontrollata inclusa qualsiasi infezione virale, batterica o fungina; e/o HIV, epatite attiva (Hep) C e epatite B attiva (antigene di superficie dell'epatite B (HB) (HBsAg) (+), antigene centrale dell'HB (HBcAb) (+) o (+) acido desossiribonucleico dell'epatite B (DNA) mediante reazione a catena della polimerasi (pcr), acido ribonucleico Hep C (RNA) (+) mediante pcr. I pazienti che hanno ricevuto una terapia sostitutiva con terapia immunoglobulinica endovenosa (IVIG) possono avere risultati (+) HBcAb dalla terapia IVIG. Questi pazienti possono arruolarsi se il DNA dell'epatite B mediante test PCR è negativo. Questi pazienti devono essere sottoposti a terapia antivirale ed essere monitorati per il DNA del virus dell'epatite B (HBV) durante tutta la terapia in studio secondo le linee guida locali e come clinicamente indicato.
7. Presenta un ulteriore tumore maligno attivo che può confondere la valutazione degli endpoint dello studio. Se il paziente ha una storia pregressa di cancro (malignità attiva entro 2 anni prima dell'ingresso nello studio) con un sostanziale potenziale di recidiva, questo deve essere discusso con lo sponsor/investigatore prima dell'ingresso nello studio. Sono eleggibili i pazienti con le seguenti diagnosi neoplastiche concomitanti: cancro cutaneo non melanoma e carcinoma in situ (compresi carcinoma a cellule transizionali, cancro cervicale, carcinoma anale, carcinoma duttale in situ (DCIS) e melanoma in situ), qualsiasi cancro resecato con intento curativo, basso cancro di grado B che non richiede terapia.
8. È incinta o sta allattando.

9. Ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa che include, anche se non limitata a:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association o non controllata
   2. Angina non controllata, storia di infarto miocardico, angina instabile o ictus entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
   3. Ipertensione non controllata o aritmie clinicamente significative non controllate dai farmaci.
10. Presenta POEMS attivi (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia/edema, proteine ​​monoclonali, sindrome cutanea), amiloidosi leggera amiloide (AL), leucemia plasmacellulare primaria o sistema nervoso centrale attivo (SNC) o mieloma parenchimale/leptomeningeo.
11. Presenta una disfunzione d'organo incontrollata e clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, esporrebbe il paziente a un rischio significativo di tossicità derivante dalla terapia in studio.
12. Ha subito un recente intervento chirurgico importante entro 4 settimane o una significativa malattia gastrointestinale (GI) che potrebbe interferire con l'assorbimento gastrointestinale dei farmaci orali.
13. Presenta una condizione, inclusa una malattia autoimmune, che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della somministrazione della terapia in studio. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive di prednisone <10 mg al giorno equivalenti a prednisone in assenza di malattia autoimmune attiva.
14. Ha ricevuto un trattamento con trapianto allogenico di cellule staminali entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio e se > 6 mesi dal trapianto allogenico di cellule staminali (alloSCT) deve essere privo di immunosoppressione e senza evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD). .
15. Epilessia non controllata o attività convulsiva nuova/recente entro 6 mesi dall'ingresso nello studio.
16. Vaccino vivo somministrato entro 4 settimane prima della terapia in studio.