Talquetamab v kombinaci s iberdomidem a dexamethasonem pro relaps nebo refrakterní mnohočetný myelom

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
2. Má předchozí anamnézu (h/o) MM (na základě kritérií International Myelom Working Group (IMWG)) a nyní má známky relabujícího nebo refrakterního MM. RRMM progresivního onemocnění, jak je definováno kritérii IMWG 2006 a 2016 (Kumar a kol.).

3. Specifická kritéria pro eskalaci dávky a expanzi dávky:

   1. Eskalace dávky 1. fáze: pacienti budou muset mít TCE RRMM (včetně inhibitoru proteazomu (PI) (≥ 2 cykly nebo 2 měsíce léčby), imunomodulačního léku (IMiD)) (≥ 2 cykly nebo 2 měsíce léčby) a protilátku CD38 (≥ 2 cykly nebo 2 měsíce léčby) po obdržení ≥ 3 předchozích linií terapie. Předchozí expozice BCMA je povolena. (Jsou povoleni jedinci s přerušenou terapií PI/IMiD/Cluster of Diferenciation 38 (CD38) z důvodu závažné nežádoucí příhody po < 2 měsících)
   2. Kohorta s rozšířením dávky: Pacienti s RRMM budou refrakterní na lenalidomid, TCE (vystaveni léčbě protilátkami IMiD, PI a CD38 (≥ 2 cykly nebo 2 měsíce léčby pro každého) a podstoupili ≥ 2 předchozí linie terapie. Předchozí cílená terapie BCMA je povolena, není vyžadována. (Subjekty s přerušenou terapií PI/IMiD/CD38 z důvodu závažné nežádoucí příhody po < 2 měsících jsou povoleny. Lenalidomid refrakterní je definován jako projev progresivního onemocnění při podávání lenalidomidu (≥ 10 mg nebo více, ≥ 21 dnů/28) nebo do 60 dnů po ukončení léčby lenalidomidem.)

4. Má měřitelné onemocnění definované jako alespoň 1 z následujících:

   1. Sérový M-protein ≥ 0,5 g/dl (eskalace dávky) a 1,0 g/dl (kohorty s expanzí dávky)
   2. M-protein v moči ≥ 200 mg/24 hodin
   3. Test volného lehkého řetězce (FLC) v séru: zahrnoval test FLC ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/L) A abnormální poměr FLC v séru (< 0,26 nebo > 1,65). (Lze použít ke splnění zařazovacích kritérií měřitelného onemocnění u pacientů, kteří nemají měřitelné onemocnění pomocí M-proteinu).
5. Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

6. Má adekvátní základní orgánovou funkci, jak dokládají následující:

   1. Vypočtená clearance kreatininu > 30 ml/min podle rovnice Cockcroft-Gault, rovnice Modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD) (National Institute of Diabetes and Disgestive and Kidney Diseases (NIDDK), 2015) nebo podle hodnocení 24 hodin sběr moči.
   2. Sérový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, s výjimkou Gilbertova.
   3. Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 × institucionální horní limit normální (ULN).
   4. Celkový sérový vápník (upravený na sérový albumin) nebo ionizovaný vápník v normálních mezích (WNL) (léčba hyperkalcémie je povolena a pacienti se mohou zapsat, pokud se hyperkalcémie vrátí na WNL standardní léčbou).

7. Má adekvátní výchozí hematologickou funkci, jak dokládají následující:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l (myeloidní růstové faktory nesměly být podávány během 7 dnů (14 dnů u přípravků s prodlouženou 1/2 životností).
   2. Hemoglobin ≥ 8 g/dl (transfuze červených krvinek povoleny za předpokladu, že anémie souvisí s onemocněním).
   3. Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l a žádné transfuze krevních destiček během 7 dnů před první dávkou (bez transfuzí). (Kohorty s expanzí dávky budou moci mít počet krevních destiček ≥ 75 x 10^9/l bez transfuze krevních destiček během předchozích 7 dnů).
8. Před zahájením léčby musí mít alespoň 2 negativní výsledky těhotenského testu na beta-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru. První test by měl být proveden během 10-14 dnů a druhý během 24 hodin před zahájením léčby, pokud je pacientkou žena ve fertilním věku (FCBP; definováno jako sexuálně zralá žena, která neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo podstoupila nebyl přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců).
9. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že nebudou darovat spermie a vajíčka (vajíčka a oocyty) během studijní terapie a po dobu 3 měsíců po poslední léčbě.

10. Muži a ženy souhlasí s tím, že po dobu trvání studie budou používat přijatelné antikoncepční metody a budou pokračovat v používání přijatelných metod antikoncepce po dobu 3 měsíců po poslední léčbě studovanou léčbou.

    1. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit se 2 metodami spolehlivé antikoncepce současně při podávání studované léčby a do 100 dnů po poslední dávce studované léčby: jedna vysoce účinná forma antikoncepce (podvázání vejcovodů, nitroděložní tělísko, hormonální [perorální, injekční, transdermální náplasti , vaginální kroužky nebo implantáty] nebo partnerská vasektomie a 1 další účinná antikoncepční metoda (mužský latexový nebo syntetický kondom, bránice nebo cervikální čepice).
    2. Muži musí souhlasit s tím, že při jakémkoli sexuálním kontaktu se ženami s reprodukčním potenciálem budou vždy používat latexový nebo syntetický kondom.
11. Všichni pacienti by měli být vyzváni, aby byli před zahájením léčby plně očkováni, včetně aktuálních informací o vakcínách proti pneumokokům, každoroční chřipce, přeočkování (očkování) proti koronavirové nemoci (COVID) a jakékoli vakcíně vhodné pro věk. Živé atenuované vakcíny nejsou povoleny během studijní léčby nebo do 4 týdnů od zahájení léčby.
12. Poskytl podepsaný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů nebo léčby specifických pro studii.
13. Musí souhlasit a být schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu, včetně sledování celkového přežití.

Kritéria vyloučení:

1. Má přetrvávající klinicky významnou toxicitu (stupeň ≥ 2; podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) podle National Cancer Institute (NCI) verze 5.0) z předchozí protinádorové léčby (s výjimkou alopecie, která je povolena, a s výjimkou laboratorních abnormalit stupně 2 a 3 (včetně hematologických) abnormality), pokud účastníci nejsou spojeni s příznaky, nejsou zkoušejícím považováni za klinicky významné a lze je zvládnout dostupnými léčebnými terapiemi.
2. Má periferní neuropatii stupně ≥ 3 NCI CTCAE jakékoli etiologie nebo periferní neuropatii stupně ≥ 2 s bolestí.
3. Byl léčen cytotoxickými látkami (alkylátory) do 3 týdnů, biologickými (IMiD/PI) do 2 týdnů, cílenými terapiemi (monoklonálními protilátkami) do 4 týdnů, T-buňkou chimérického antigenního receptoru (CAR) (CAR-T) nebo autologními kmenovými buňkami transplantační terapie během 3 měsíců nebo jakákoli nová terapie během 5-1/2 života terapie.
4. Podstoupil radiační terapii do 14 dnů od první dávky studované terapie, pokud nebyla vystavena dřeni nižší než 5 %, pak žádný limit.
5. Absolvoval jakoukoli předchozí terapii cílenou bispecifickou protilátkou GPRC5D nebo terapii GPRC5D CAR-T nebo měl předchozí léčbu přípravkem Iber.
6. Má jakoukoli aktivní nebo nekontrolovanou infekci včetně jakékoli virové, bakteriální nebo plísňové infekce; a/nebo HIV, aktivní hepatitida (Hep) C a aktivní Hep B (povrchový antigen hepatitidy B (HB) (HBsAg) (+), jádrový antigen HB (HBcAb) (+) nebo (+) kyselina deoxyribonukleová hepatitidy B (DNA) polymerázovou řetězovou reakcí (pcr), Hep C ribonukleová kyselina (RNA) (+) pomocí pcr. Pacienti, kteří podstoupili substituční terapii intravenózní imunoglobulinovou terapií (IVIG), mohou mít (+) výsledky HBcAb z terapie IVIG. Tito pacienti se mohou zapsat, pokud je Hep B DNA testem pcr negativní. Tito pacienti musí být na antivirové léčbě a musí být sledováni na DNA viru hepatitidy B (HBV) během studijní terapie podle místních pokynů a podle klinické indikace.
7. Má další aktivní malignitu, která může zmást hodnocení koncových bodů studie. Pokud má pacient v minulosti rakovinu (aktivní malignita během 2 let před vstupem do studie) se značným potenciálem pro recidivu, musí to být projednáno se sponzorem/zkoušejícím před vstupem do studie. Vhodné jsou pacienti s následujícími souběžnými neoplastickými diagnózami: nemelanomový karcinom kůže a karcinom in situ (včetně karcinomu z přechodných buněk, karcinomu děložního čípku, análního karcinomu, duktálního karcinomu in situ (DCIS) a melanomu in situ), jakýkoli karcinom resekovaný s kurativním záměrem, nízký - rakovina stupně nevyžadující léčbu.
8. Je těhotná nebo kojí.

9. Má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, i když bez omezení na:

   1. Nekontrolované nebo jakékoli městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association
   2. Nekontrolovaná angina pectoris, anamnéza infarktu myokardu, nestabilní angina pectoris nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců před vstupem do studie
   3. Nekontrolovaná hypertenze nebo klinicky významné arytmie nekontrolované léky.
10. Má aktivní POEMS (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie/edém, monoklonální protein, kožní syndrom), amyloidózu s amyloidním světlem (AL), primární leukémii plazmatických buněk nebo aktivní centrální nervový systém (CNS) nebo parenchymální/leptomeningeální myelom.
11. Má nekontrolovanou, klinicky významnou orgánovou dysfunkci, která by podle názoru zkoušejícího pacienta vystavila významnému riziku toxicity ze studované terapie.
12. Prodělal nedávný velký chirurgický zákrok během 4 týdnů nebo významné gastrointestinální (GI) onemocnění, které by narušovalo absorpci perorálních léků v GI.
13. Má stav, včetně autoimunitního onemocnění, vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před podáním studijní terapie. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky < 10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
14. podstoupil léčbu alogenní transplantací kmenových buněk během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby a pokud > 6 měsíců od alogenní transplantace kmenových buněk (alloSCT) musí být bez jakékoli imunosuprese a bez známek aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) .
15. Nekontrolovaná epilepsie nebo nová/nedávná záchvatová aktivita během 6 měsíců od vstupu do studie.
16. Živá vakcína podaná během 4 týdnů před studijní terapií.